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Estudos estruturais e triagem de compostos para o desenvolvimento de moduladores da enzima PKM2 e proteínas associadas

Processo: 20/13742-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2020
Vigência (Término): 31 de outubro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:José Carlos Farias Alves Filho
Beneficiário:Andrew Albert de Oliveira
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Assunto(s):Desenvolvimento de fármacos   Descoberta de drogas   Doenças inflamatórias   Piruvato quinase   Proteína-arginina desiminase do tipo 4   Macromolécula   Cristalografia   Biologia estrutural   Bioquímica   Biofísica

Resumo

A inflamação é classicamente descrita como uma resposta a uma infecção ou injúria. Embora mudanças ocasionais na inflamação sejam vitais para a sobrevivência, pesquisas recentes sugerem que certos fatores sociais, ambientais e de estilo de vida podem facilitar o desenvolvimento inflamação crônica sistêmica, contribuindo coletivamente para várias doenças de deficiência e mortalidade em todo o mundo, como por exemplo: disfunção cardiovascular, câncer, diabetes mellitus, doenças crônicas no fígado, dentre outras. Portanto, as doenças inflamatórias representam um grupo complexo e heterogêneo de distúrbios que causam morbidade e mortalidade, retratando assim, um problema de saúde pública a ser combatido. Nesse contexto, o centro de excelência em pesquisa sobre doenças inflamatórias (CRID/USP) realiza estudos de modo translacional, envolvendo os contextos de pesquisa básica e clínica nas diversas áreas de doenças inflamatórias. Em resultados recentes, o centro identificou múltiplos alvos moleculares que estão envolvidos na promoção destas doenças. Por conseguinte, o grupo visa descobrir e planejar novas moléculas capazes de modular de maneira satisfatória a atividade destas proteínas-alvo. Este plano de trabalho foca na identificação e caracterização de moduladores de duas enzimas selecionadas como alvos no CRID: i. a enzima Piruvato quinase isoforma 2 humana (hPKM2), que catalisa a conversão do fosfoenolpiruvato em piruvato e, além de seu papel metabólico, está envolvida na regulação da expressão gênica no núcleo no contexto de doenças inflamatórias mediadas por autoimunidade e câncer; e ii. a Peptidil arginina deaminase tipo 4 humana (hPAD4), a qual catalisa a citrulinação e deaminação de resíduos de arginina em diferentes proteínas que atuam sobre a cromatina regulando a transcrição, envolvida na produção de NETS em contexto de inflamação, incluindo as derivadas de infecções virais. Resultados preliminares alcançados no CRID envolvem a expressão, purificação e condições de preparo da enzima hPAD4 para estudos estruturais por cristalografia de macromoléculas. Nesta proposta, portanto, pretende-se estabelecer tais rotinas para o alvo hPKM2 e prosseguir com as atividades de descoberta e desenvolvimento de novas moléculas com potencial modulatório da atividade dos alvos indicados (hPAD4 e hPKM2) através da biologia estrutural e caracterização bioquímica e biofísica da interação proteína-ligante. (AU)