Bag2 e o sistema imuno-proteossomo na doença de alzheimer: da bioinformática a testes em cultura de células.

• Processo: 24/09041-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2024
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Daniel Carneiro Carrettiero
• Beneficiário: Mariana Arsky Gomes
• Instituição Sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/05075-0 - Condensados de bag2:degradação e apresentação de antígenos, AP.R
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/00521-8 - Bag2 na inflamação: insights da microscopia de alta resolução, BE.EP.IC
• Assunto(s): Interferons Transcriptômica Neurobiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: condensados | degradação proteica | Interferon | proteossomo | Tau | Transcriptômica | Neurobiologia

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva, cujo maior fator de risco é a idade avançada. Sua forma esporádica representa 90% dos casos de DA. O declínio cognitivo tem forte correlação com os agregados de proteína TAU, característicos da DA e outras Taupatias. O acúmulo destes agregados pode ser atribuído a falhas nos mecanismos de degradação de proteínas, como o complexo proteossomo. Sua disfunção foi reportada em diversas doenças neurodegenerativas e se relaciona com o avanço da idade. Nosso grupo descreveu em 2009 uma via de degradação da proteína Tau extremamente eficiente através do proteossomo e independente de ubiquitina, mediada pela co-chaperona BAG2. Recentemente (2022) demonstramos uma estreita relação de BAG2 e a cap PA28 do proteossomo, estrutura extremamente importante para o funcionamento do imuno-proteossomo. Interessante ressaltar que este fornece peptídeos para a apresentação de antígenos no complexo de histocompatibilidade celular (MHC). Ainda, sabe-se que Interferon-gama (IFN-³) estimula esta via. Resultados preliminares do grupo sugerem que IFN-³ modula a proteína BAG2 mas ainda não está claro a relação entre esta e o sistema de apresentação de antígenos. É possível que os peptídeos de TAU sejam apresentados pelo sistema MHC-1 modulado por BAG2, e estimulados por IFN-³. Portanto, o objetivo do presente estudo visa investigar a relação entre a degradação proteica via BAG2 e o sistema de apresentação de antígeno. Para isso, genes alvos genes e envolvidas com degradação proteica e apresentação de antígenos serão identificados utilizando base de dados de sequenciamento de RNA (single nucleus RNA sequencing) de pacientes com DA esporádica. Posteriormente serão testados os efeitos do IFN-³ em células H4 e CRISPRi-BAG2 sobre esses alvos identificados, através de qPCR em tempo real e Western Blot.