Células T expressando GXMR-CAR e CD19-CAR para atuarem no controle da criptococose e neoplasias de células B.

• Processo: 24/00300-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Thiago Aparecido da Silva
• Beneficiário: Milena Barrocali de Araújo Melo
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Linfócitos T Terapia baseada em transplante de células e tecidos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Células T | Cryptococcus spp | Neoplasia de células B | Receptor antigênico quimérico (CAR) | terapia celular | Terapia Celular

Resumo

A criptococose humana, infecção causada por Cryptoccocus spp., foi classificada pela OMS como alta prioridade para o desenvolvimento de terapias. A criptococose apresenta uma incidência anual global estimada em 1 milhão de casos, sendo uma infecção fúngica invasiva (IFI) com os menores percentuais de investimento em pesquisa dentre as doenças negligenciadas. A plasticidade genômica de Cryptococcus spp. associada à resistência antifúngica são fatores que comprometem a estratégia profilática com drogas antifúngicas previamente a terapia de neoplasias hematológicas. Novas estratégias terapêuticas são necessárias para atuarem no controle de infecção por Cryptococcus gattii e Cryptococcus neoformans que são de maior relevância clínica, considerando indivíduos imunocomprometidos e imunocompetentes. Além disso, pacientes com neoplasias linfoproliferativas em situação de tratamento ou não, estão susceptíveis a infecção por Cryptococcus spp.. Diante do sucesso da imunoterapia com a tecnologia CAR (Chimeric Antigen Receptor) para o tratamento de determinadas neoplasias hematológicos e da possibilidade de utilizar a terapia com CAR no contexto da criptococose, a presente proposta objetiva modificar células T humana para co-expressar GXMR-CAR (específico para Cryptococcus spp.) e CD19-CAR visando o controle da criptococose e da expansão de células B neoplásicas. Essa abordagem iniciará com a ampliação de variantes de GXMR-CAR através da modificação do domínio de transdução de sinal, com destaque para as moléculas coestimulatórias CD28, CD137 e iCOS. As variantes de GXMR-CAR serão expressas em células T para avaliar o efeito fungicida in vitro frente ao C. neoformans. Em seguida, células T serão modificadas para co-expressar GXMR-CAR e CD19-CAR e será avaliado in vitro o efeito fungicida contra C. neoformans e a atividade citotóxica frente as linhagens de células B neoplásicas. Por fim, células T modificadas para co-expressar GXMR-CAR e CD19-CAR serão utilizadas na terapia de camundongos NSG previamente infectados com C. neoformans ou infundidos com linhagem de células B neoplásicas. O controle in vivo da criptococose será determinado pela quantificação da carga fúngica no cérebro e pulmão, e a redução da expansão de células B neoplásicas será determinado por microscopia IVIS. Portanto, a proposta apresenta uma perspectiva inovadora ao apresentar de forma inédita a abordagem de co-expressar CAR para tratamento de criptococose e neoplasias de células B.