Mecanismos subjacentes à influência dos inibidores de SGLT2 na função do túbulo contorcido distal

• Processo: 24/14474-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Adriana Castello Costa Girardi
• Beneficiário: Adriana Castello Costa Girardi
• Pesquisador Anfitrião: James Arthur Mccormick
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Oregon Health & Science University, Estados Unidos
• Vinculado ao auxílio: 21/14534-3 - Efeitos pleiotrópicos de agentes antidiabéticos e de seus alvos farmacológicos: mecanismos renoprotetores para além do controle glicêmico, AP.TEM
• Assunto(s): Magnésio Fisiologia renal
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cl (NCC) | Cotransportador Na | Função Tubular Renal | inibidores de SGLT2 | Magnésio | Receptor Sensivel Ao Calcio | túbulo contorcido distal | Fisiologia Renal

Resumo

O tubo contorcido distal (DCT) é crucial para a regulação da pressão arterial e a homeostase do magnésio, destacando seu papel na saúde cardiovascular e renal. Tanto os distúrbios genéticos quanto os adquiridos que afetam o DCT podem levar à perda renal de sódio e magnésio. A hipomagnesemia, caracterizada por níveis baixos de magnésio no soro, também é comumente observada em pacientes tratados com o medicamento antitumoral cisplatina, uma condição clínica que é difícil de manejar. Evidências emergentes sugerem que os inibidores de SGLT2 podem corrigir a hipomagnesemia. Estudos em andamento em nossos laboratórios mostraram que o inibidor de SGLT2 dapagliflozina corrige a hipomagnesemia em uma paciente tratada com cisplatina, e a empagliflozina restaura, de forma semelhante, os níveis de magnésio no soro de ratos tratados com cisplatina. A empagliflozina mitiga a perda renal de magnésio e reverte a atrofia do DCT, enquanto restaura a expressão do canal de magnésio TRPM6, do cotransportador de NaCl (NCC) e do NCC fosforilado, além de normalizar a atividade do NCC. No entanto, os mecanismos pelos quais os inibidores de SGLT2 influenciam a função do DCT permanecem incertos, e ainda não se sabe se eles restauram os níveis de magnésio no soro por mecanismos além da modulação do DCT. Portanto, este projeto visa (i) testar a hipótese de que os efeitos dos inibidores de SGLT2 sobre o NCC são indiretos, potencialmente mediados pela glicosúria induzida pelos inibidores de SGLT2, levando à ativação do receptor sensível ao cálcio, e (ii) determinar o papel do DCT na restauração do magnésio sérico pelos inibidores de SGLT2 na hipomagnesemia induzida por cisplatina. Para atingir esses objetivos, empregaremos uma abordagem combinada de estudos in vivo, ex vivo e in vitro, incluindo expressão heteróloga em células HEK293, isolamento de túbulos renais e o uso de um modelo de camundongo com nocaute condicional para o TRPM6 específico em DCT. Como atualmente não existe tratamento eficaz para a hipomagnesemia resultante da perda renal de magnésio, os inibidores de SGLT2 podem apresentar uma solução promissora. Assim, elucidar os mecanismos pelos quais os inibidores de SGLT2 corrigem a hipomagnesemia é de importância crítica.