Interação entre hipóxia, GALR2 e fenótipo de macrófagos no microambiente do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC)

• Processo: 24/16531-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 15 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de dezembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Carlos Rossa Junior
• Beneficiário: Ianny Brum Reis
• Supervisor: Arnaud Millet
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia (FOAr). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Institut Pour L'Avancée Des Biosciences, França
• Vinculado à bolsa: 22/06041-0 - Eferocitose no microambiente tumoral de OSCC: influência na progressão e disseminação tumoral e na resposta imune, BP.PD
• Assunto(s): Neoplasias bucais Hipóxia Imunologia tumoral Macrófagos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cancer oral | hipóxia | Imunologia Aplicada | imunologia tumoral | Macrófagos | Imunologia aplicada, Patologia

Resumo

A hipóxia é uma característica crítica da maioria dos cânceres sólidos, afetando diversos processos celulares neoplásicos, como sobrevivência, metabolismo e fenótipo. As condições hipóxicas desencadeiam uma resposta celular destinada à adaptação para a sobrevivência, que é amplamente mediada pela estabilização de fatores induzidos por hipóxia (HIFs) normalmente de curta meia-vida na célula. Os HIFs interagem com outras proteínas e induzem a transcrição de genes-alvo contendo um motivo de elemento responsivo à hipóxia (HRE) em sua região promotora. As duas isoformas mais estudadas dos HIFs heterodiméricos são HIF-1¿ e HIF-2¿, mas há informações limitadas e controversas sobre o papel do HIF-2¿ em HNSCC. Outra proteína com evidências controversas sobre seu papel em HNSCC é a GALR2. Curiosamente, a hipóxia e o GALR2 podem promover processos semelhantes associados à progressão tumoral (sobrevivência celular, EMT/invasão, angiogênese) e induzir a expressão de genes semelhantes (por exemplo, VEGF, TGF¿). Há evidências indicando que tanto a hipóxia quanto a sinalização via GALR2 afetam a resposta imune, particularmente o fenótipo dos macrófagos. Os macrófagos são o tipo de célula imune mais prevalente em HNSCC, onde podem representar até 50% da massa tumoral. Maior infiltração global por macrófagos e, particularmente, de células com fenótipo semelhante ao perfil alternativo / M2 estão correlacionadas com pior prognóstico e pior resposta ao tratamento. Tanto a hipóxia quanto a sinalização GALR2 podem desviar os macrófagos para o fenótipo semelhante ao M2, portanto, é concebível que esses dois aspectos (hipóxia e sinalização GALR2) interajam no microambiente de HNSCC. A hipótese para os experimentos propostos é que a de que uma interação/crosstalk entre hipóxia e sinalização de GALR2 (em células neoplásicas e macrófagos) pode promover a progressão de HNSCC e prejudica a resposta ao tratamento. Pretendemos verificar a associação entre hipóxia e expressão/sinalização de GALR2 em HNSCC usando amostras derivadas de pacientes (abordagem ex-vivo) e através de estudos in vitro determinar a influência da hipóxia e da sinalização de GALR2 de forma independente e simultânea em células neoplásicas e macrófagos. Os resultados dos experimentos propostos ampliarão os resultados dos projetos de pesquisa (projeto de pós-doutorado e bolsas de pesquisa) associados a esta proposta.