Padrão de migração de células MAIT entre circulação sanguínea e tecido adiposo omental relacionado a alterações na microbiota intestinal no contexto inflamatório da obesidade associada à diabetes mellitus tipo 2 experimental

• Processo: 24/10027-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Lucas Ferreira Mendanha
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/07482-2 - Detecção de estressores extra e intracelulares por células renais e imunes: novos insights sobre recepção e transdução de sinais e sua relevância para a compreensão de doenças renais, AP.TEM
• Assunto(s): Diabetes mellitus tipo 2 Inflamação Microbiota Obesidade Imunologia celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Células Mait | Diabetes Mellitus tipo 2 | Inflamação | Microbiota | obesidade | Imunologia celular

Resumo

As células MAIT são definidas como linfócitos T V±7.2+CD161hiMR1+CD4-CD3+ que apresentam cadeias semi-invariantes nos receptores TCR e foram inicialmente descritas em regiões de mucosa. Dessa descrição, denominaram-se Células Invariantes T Associadas à Mucosa (do inglês, mucosal associated invariant T). Nessas regiões respondem, em condições homeostáticas, a metabólitos da via de biossíntese da riboflavina (5-OP-RU) produzidos pela flora comensal, promovendo o reforço de "tight junctions", produção de muco e reparo tecidual garantindo a integralidade da barreira epitelial. Já em condições patológicas de alterações na microbiota e de aumento patológico da permeabilidade da barreira epitelial intestinal, essas células ativam, em resposta, um fenótipo que orquestra o processo inflamatório, ativando e regulando outras células ali presentes como macrófagos e linfócitos B com o intuito de reestabelecer a homeostase na região. Foi demonstrado que a ativação das células MAIT ocorre por duas vias: TCR-dependente com apresentação do composto 5-OP-RU por complexos MR1 em APCs e TCR-independente mediante a interação de interleucinas produzidas no contexto inflamatório. Demonstrou-se, também, que essas células estão presentes em outras regiões do organismo humano como pele, pulmões, fígado, circulação sanguínea e tecido adiposo, sugerindo que podem desempenhar funções outras para além da manutenção de homeostase de mucosa tendo ação relevante em outras situações. No contexto de obesidade associada à Diabetes Mellitus tipo 2, percebeu-se que há uma alteração importante nas frequências das células MAIT na circulação sanguínea, onde há uma significativa queda, e no tecido adiposo omental, onde há um considerável aumento. Nota-se que as causas desta mudança ainda não foram totalmente descritas, havendo um grande espaço para a elucidação dos mecanismos pelos quais elas ocorrem. O presente trabalho busca contribuir nesta discussão abordando a visão de que essas alterações de frequência advenham de um processo ativo de migração das células MAIT para o tecido adiposo omental inflamado. Esse processo seria aumentado em grandes proporções devido ao fato de que as células MAIT da circulação sanguínea podem estar hiperativadas frente à grande apresentação de 5-OP-RU por APCs. Isso, uma vez que a redução da integralidade da barreira epitelial intestinal está, tal qual a microbiota, alterada permitindo a difusão de tais moléculas ativadoras. Esse padrão de ativação, junto à grande liberação de quimiocinas pelo tecido adiposo inflamado, favoreceria a migração destas células para a região em questão justificando os dados experimentais encontrados em estudos anteriores. Assim, investigaremos a presença de 5-OP-RU na circulação sanguínea de camundongos que apresentam obesidade e DM2 induzidas com alteração na microbiota intestinal. Em seguida, analisaremos o aumento de marcadores de ativação celular, de migração e de produção de proteínas características deste processo nas células MAIT da circulação utilizando Citometria de Fluxo e PCR. Posteriormente, analisaremos a presença de células MAIT ativadas no TA omental que apresentam um padrão de receptores celulares que condizem com o das células da circulação sanguínea ou que apresentam receptores celulares em um padrão intermediário entre o característico da circulação e das células naturais do TA, também utilizando citometria de fluxo.