Triagem de compostos utilizando técnicas bioquímicas e biofísicas aplicadas ao domínio helicase da proteína não-estrutural 3 do Vírus Zika (ZIKV_NS3Hel) e as placas open access do Medicines for Malaria Venture (MMV)

• Processo: 24/18206-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Estímulo a Vocações Científicas
• Data de Início da vigência: 10 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 27 de fevereiro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Glaucius Oliva
• Beneficiário: Ana Júlia Sousa Marinho
• Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia estrutural Fármacos Vírus Zika Inibição enzimática RNA helicases Macrodomínio da proteína não estrutural 3 (Nsp3)
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ensaios de inibição enzimática | helicase | Triagem de compostos | Zika vírus | Biologia Estrutural e Fármacos

Resumo

Flavivírus causadores de Dengue e Zika têm sido um grande desafio de saúde pública no Brasil devido às condições climáticas propícias à disseminação à de seu vetor Aedes aegypti. As inúmeras infecções por Zika vírus (ZIKV) causaram comoção da comunidade médica devido à sua associação com complicações neurológicas graves: Síndrome de Guillain-Barré, em adultos, e Síndrome Congênita do ZIKV, em recém-nascidos ocorridas na época da epidemia e que ainda perduram nos dias atuais. Embora a situação da Febre Zika no Brasil esteja atenuada, ainda há casos no país. Além disso, a descoberta de uma nova cepa de ZIKV circulante no país despertou o alerta para ocorrência de uma nova epidemia. Apesar de necessidades médicas ainda urgentes, até o momento não há vacinas ou agentes terapêuticos disponíveis para o ZIKV, motivando a busca de possíveis candidatos a medicamentos. Dois processos são críticos para o ciclo de vida do vírus no hospedeiro humano: infecção e / ou replicação. O processo de replicação depende essencialmente das proteínas não-estruturais codificadas pelo genoma viral. A NS3 tem dois domínios de proteínas: serina-protease (NS3Pro) e RNA-helicase dependente de NTP (NS3Hel), responsáveis respectivamente pela clivagem de poliproteínas após tradução e pelo desdobramento de uma fita dupla de RNA antes da polimerização e capping do RNA. Assim, o objetivo central deste projeto é avaliar e otimizar a capacidade de ligação e inibição das atividades RNA-unwinding da helicase do ZIKV dos compostos Open Access disponibilizados pelo Medicines for Malaria Venture (MMV). Os compostos eficientes na inibição destas atividades serão submetidos a estudos de HQSAR (Quantitative Structure-Activity Relationshisps) e ciclos de planejamento e síntese de análogos, buscando maximizar sua afinidade pela enzima alvo.