Avaliação prognóstica da expressão de genes envolvidos no metabolismo do colesterol em pacientes com Leucemia Mieloide Aguda tratados com quimioterapia intensiva

• Processo: 24/11555-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: Taina Shi
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Colesterol Genes Leucemia Prognóstico Quimioterapia Riscos Clínica médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: colesterol | genes | Leucemia | prognóstico | quimioterapia | risco | Clínica Médica

Resumo

A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é o câncer de medula óssea mais prevalente no Brasil, sendo uma doença preocupante e de difícil tratamento por apresentar uma ampla variabilidade clínica e molecular, o que torna essencial uma estratificação de risco precisa para guiar o tratamento adequado. As terapias tradicionais, que combinam citarabina e antraciclinas, ainda são predominantes, mas a heterogeneidade da LMA e a evolução inesperada em muitos casos, especialmente em pacientes de risco intermediário, complicam a decisão terapêutica. O projeto International Consortium of Acute Myeloid Leukemias (ICAML2015), promovido pela Sociedade Americana de Hematologia (ASH), busca melhorar as taxas de sobrevivência de pacientes adultos com LMA nos grupos de risco favorável e intermediário, oferecendo métodos avançados para a escolha do tratamento e monitoramento da resposta. Uma das estratégias do ICAML2015 é identificar novos marcadores prognósticos para refinar a estratificação de risco e evitar transplantes alogênicos desnecessários. A partir da avaliação de diversas coortes, nosso grupo propôs um índice prognóstico de 4 genes (4-PI) composto por CYP2E1, DHCR7, IL2RA e SQLE, que, associado a categorização do ELN, demonstrou ser um preditor prognóstico eficiente para LMA e com capacidade de melhorar a estratificação de risco. Neste contexto, o presente projeto visa validar a relevância prognóstica dos genes SQLE (esqualeno epoxidase) e DHCR7 (7-desidrocolesterol redutase), envolvidos na biossíntese do colesterol, em pacientes com LMA tratados com quimioterapia intensiva, pois de acordo com publicações recentes, a desregulação das enzimas da via de síntese do colesterol resulta no acúmulo dele, estando associado a resistência à quimioterapia. Este projeto tem como objetivo validar o valor prognóstico da expressão dos genes SQLE e DHCR7 em pacientes com LMA tratados com quimioterapia intensiva, fora do contexto de ensaios clínicos controlados. Para isso, serão incluídos 120 pacientes diagnosticados com LMA, tratados com quimioterapia intensiva, que fazem parte do projeto ICAML2015. A seleção seguirá critérios de inclusão rigorosos, com aprovação ética pelo Comitê de Ética do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) e do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. O consentimento informado será obtido de todos os participantes. Em seguida será realizada a quantificação da Expressão Gênica dos genes SQLE e DHCR7 usando PCR quantitativa (qPCR). O RNA será extraído com TRIzol", convertido em cDNA, e a expressão gênica será medida utilizando o kit Applied Biosystems" Power SYBR" Green PCR Master Mix. A expressão será normalizada com genes de referência (ACTB e GAPDH) e comparada com os valores de Cq. Posteriormente, será realizada a análise estatística, em que os pacientes serão classificados em alta e baixa expressão gênica com base em valores de corte determinados pela curva ROC. Serão realizadas análises de regressão de Cox univariada e multivariada, ajustadas para sexo, classificação ELN2017, idade e contagem de leucócitos. A área sob a curva ROC (AUC) será calculada e o Critério de Informação de Akaike (AIC) será usado para comparar modelos. Os desfechos avaliados incluirão sobrevida global, sobrevida livre de doença, sobrevida livre de eventos e incidência cumulativa de recaída. Serão utilizados gráficos de Kaplan-Meier e testes log-rank para avaliação da estratificação, além de testes de Mann-Whitney e qui-quadrado para comparar características clínicas e laboratoriais entre grupos. Todas as análises serão conduzidas com o software R 4.1.1. Este estudo tem o potencial de aprimorar a estratificação de risco para pacientes com LMA e contribuir para a personalização do tratamento, melhorando o prognóstico e a resposta terapêutica.