Investigando os mecanismos da secreção renal tubular da cisplatina via organóides renais humanos 3D

• Processo: 24/22400-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Ronaldo de Carvalho Araújo
• Beneficiário: Gabriel Rufino Estrela
• Supervisor: Giuliano Ciarimboli
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Munster, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 20/15895-7 - Balanço dos receptores B1 e B2 de cininas no desenvolvimento da fibrose túbulo-intersticial, BP.PD
• Assunto(s): Cisplatino Modelos tridimensionais de cultura de células Nefrotoxicidade Fisiologia renal
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cisplatina | Cultura Celular 3D | nefrotoxicidade | transportadores cationicos | túbulos proximais | Fisiologia Renal

Resumo

A cisplatina é um agente quimioterápico utilizado em protocolos de tratamento de diversas neoplasias. No entanto, a cisplatina e outros agentes de platina podem causar efeitos colaterais adversos graves, como nefrotoxicidade, ototoxicidade e neurotoxicidade periférica. Mecanismos de nefrotoxicidade induzida por platina foram analisados em roedores e em linhas celulares humanas, revelando que a cisplatina é acumulada intracelularmente em células tubulares proximais devido ao transporte mediado por transportadores de cátions orgânicos basolaterais. Como transportadores concentrativos, esses transportadores de cátions orgânicos facilitam o acúmulo intracelular de cisplatina em células tubulares proximais ao longo do gradiente eletroquímico, o que resulta em concentrações intracelulares muito superiores às extracelulares. Apesar das tentativas de atenuar o potencial nefrotóxico, atualmente não existem opções específicas para a prevenção ou o tratamento dessa condição.Organoides renais diferenciados a partir de células-tronco pluripotentes humanas oferecem uma oportunidade única de caracterizar a nefrotoxicidade induzida pela cisplatina em um modelo humano tridimensional. Presumimos que, em humanos, o transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2) desempenha um papel decisivo no acúmulo intracelular de cisplatina. Nossa hipótese é que a captação intracelular de cisplatina e o subsequente dano às células tubulares proximais podem ser prevenidos por uma redução direcionada do transporte de cátions via esse transportador, sem afetar a excreção de cisplatina na membrana luminal.O objetivo deste projeto é obter uma visão detalhada da fisiopatologia da lesão renal induzida pela cisplatina em um modelo de doença humana. Usando tecido renal 3D, que é uma técnica extremamente nova e tem mostrado ser muito eficiente para explorar mecanismos fisiologicos em cultura celular, pretendemos elucidar as vias responsáveis pelo acúmulo e pela toxicidade celular da cisplatina in vitro. Além disso, buscamos investigar se o bloqueio farmacológico de transportadores de cátions orgânicos no túbulo proximal é uma abordagem viável para estratégias preventivas e terapêuticas. Os resultados ajudarão a elucidar os patomecanismos da nefrotoxicidade induzida pela cisplatina e representarão um ponto de partida para futuras investigações e o desenvolvimento de novas opções terapêuticas. Essa abordagem para caracterizar a nefrotoxicidade induzida pela cisplatina poderá, ainda, ser utilizada como modelo para estudar diferentes formas de insultos renais.