Otimização de inibidores covalentes da enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) de Leishmania braziliensis

• Processo: 24/03911-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Flavio da Silva Emery
• Beneficiário: Aryane Maia de Castro
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Ácido orótico Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ácido orótico | dihidroorotato desidrogenases | Inibidores covalentes | Química Medicinal

Resumo

Doenças negligenciadas impactam predominantemente populações em países em desenvolvimento, recebendo escassa atenção e investimento em pesquisa e desenvolvimento de tratamentos em comparação com doenças mais prevalentes em nações desenvolvidas. A leishmaniose, uma dessas enfermidades negligenciadas, é causada por parasitas do gênero Leishmania sp., apresentando diversas formas clínicas, como a leishmaniose cutânea e a leishmaniose visceral. Anualmente, a doença afeta milhões de pessoas, resultando em sofrimento humano, incapacidade e óbitos, além de contribuir para a estigmatização social e econômica em comunidades vulneráveis. Atualmente, apenas quatro opções terapêuticas estão disponíveis para tratar a leishmaniose, sendo os antimoniais a escolha inicial, apesar de sua eficácia limitada e alta toxicidade. Diante do limitado interesse da indústria em buscar novos tratamentos, há uma urgência na pesquisa de novos fármacos para essa doença. Nesse contexto, a identificação de alvos específicos no parasita, como a enzima dihidroorotato desidrogenase (DHODH), essencial na síntese de nucleotídeos de pirimidina pela via de novo, emerge como uma promissora área de investigação. A DHODH, por ser uma proteína importante para L. braziliensis, representa um alvo potencial para inibidores. Com base na estrutura da DHODH, que contém resíduos de cisteína em seu sítio ativo de ligação, e na estrutura de seu substrato orotato, com grupos ácidos que realizam ligações de hidrogênio, propõe-se o desenvolvimento de compostos que mimetizem as interações entre o orotato e a enzima, incluindo warheads eletrofílicos para inibição enzimática de forma covalente. A abordagem inclui a síntese de análogos derivados do ácido barbitúrico e outros anéis heterocíclicos, explorando fragmentos que possam ter aplicação futura em química medicinal, aliados a grupos funcionais conhecidos por apresentarem ligação covalente à cisteína, avaliando assim a atividade biológica desses compostos contra a DHODH de L. braziliensis.