Papel da sinalização da insulina sobre os neurônios GHRH para as alterações na secreção de GH que ocorrem na obesidade

• Processo: 24/22859-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia
• Pesquisador responsável: Jose Donato Junior
• Beneficiário: Gabriel Orefice de Souza
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/01318-8 - Sistema nervoso central como um alvo do hormônio do crescimento para a regulação de múltiplas funções biológicas, AP.TEM
• Assunto(s): Envelhecimento Insulina Metabolismo Neuroendocrinologia Neurofisiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Envelhecimento | Insulina | metabolismo | neuroendocrinologia | Neurofisiologia

Resumo

O hormônio do crescimento (GH) tem vários efeitos metabólicos, incluindo uma ação anti-insulina ou diabetogênica. Consequentemente, a secreção excessiva de GH induz resistência à insulina e pode predispor um indivíduo ao diabetes mellitus. Por outro lado, a obesidade é caracterizada por uma condição de baixos níveis circulantes de GH (Hjelholt et al., Endocrinology and metabolism clinics of North America 49:239-250, 2020). Essa condição pode ser negativa para a homeostase energética, uma vez que o GH tem efeito lipolítico e essa deficiência de GH favorece a manutenção da obesidade. Inclusive, tem se discutido o potencial terapêutico da reposição de GH como coadjuvante no tratamento da obesidade (List et al., Diabetologia 52:1647-1655, 2009; Mekala e Tritos, J Clin Endocrinol Metab 94:130-137, 2009; Huang et al., Trends Endocrinol Metab 31:642-654, 2020; Huang et al., FASEB J 35:e21269, 2021). Não é conhecido o mecanismo de ação que leva à redução na secreção do GH na obesidade, mas alguns autores tem sugerido que os níveis aumentados de insulina são responsáveis pela supressão na secreção do GH (Huang et al., Trends Endocrinol Metab 31:642-654, 2020; Huang et al., J Endocrinol 250:105-116, 2021). Diante dessas evidências, o objetivo deste projeto é produzir camundongos deficientes do receptor de insulina em populações neurais envolvidos no controle da secreção de GH, principalmente nos neurônios GHRH. Em favor dessa ideia, demonstramos recentemente que a ablação do receptor de IGF-1 causa alteração na secreção de GH (Gusmao et al., Endocrinology 163:bqac151, 2022). Como o receptor de insulina e de IGF-1 ativam as mesmas vias de sinalização celular, nossa hipótese é que o aumento da insulinemia na obesidade promove um "feedback negativo" nos neurônios GHRH, levando à supressão na secreção de GH. Assim, avaliaremos a secreção de GH tanto animais recebendo dieta normal, quanto outros com indução de obesidade por consumo de dieta hipercalórica. Além disso, pretendemos cruzar esse modelo de deleção do receptor de insulina em neurônios GHRH com camundongos ob/ob (deficientes de leptina) para determinar se a supressão na secreção de GH observado nesses modelos pode ser prevenida pela ausência da sinalização de insulina nos neurônios GHRH. Também avaliaremos como essa mutação pode impactar o peso corporal, adiposidade e balanço energético.