Interação dos receptores de sinalização purinérgicos P2Y2 e P2X7 e suas consequências na quimiorresistência do neuroblastoma

• Processo: 24/20595-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Claudiana Lameu
• Beneficiário: Rafael de Oliveira Faria
• Supervisor: Francico Ciruela
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Universitat de Barcelona (UB), Espanha
• Vinculado à bolsa: 21/04769-3 - Sinalização purinérgica mediada por exossomos na plasticidade do microambiente tumoral e quimiorresistência do Neuroblastoma, BP.DD
• Assunto(s): Neoplasias Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | Interação de receptores | Sistema Purinérgico | Oncologia

Resumo

O neuroblastoma tem altas taxas de recorrência e geralmente é resistente aos tratamentos tradicionais. Casos avançados, especialmente aqueles envolvendo metástase, enfrentam resultados de sobrevivência ruins, em grande parte devido à resistência aos medicamentos. Essa resistência limita significativamente as opções de tratamento eficazes e ressalta a necessidade urgente de entender e direcionar os mecanismos que impulsionam a quimiorresistência no neuroblastoma. Um foco promissor para abordar a resistência no neuroblastoma está nas vias de sinalização purinérgicas, envolvendo especificamente os receptores P2X7 e P2Y2. O receptor P2X7 existe em duas isoformas principais, P2X7A e P2X7B. P2X7A, capaz de formar grandes poros de membrana, tem uma função citotóxica, enquanto P2X7B funciona como um canal iônico menor com propriedades pró-tumorais. O equilíbrio entre essas duas isoformas parece ser crucial na regulação da sobrevivência das células do neuroblastoma e da resistência à terapia. Estudos recentes do nosso grupo mostraram que as células do neuroblastoma quimiorresistentes exibem expressão reduzida de P2X7 e expressão aumentada do receptor P2Y2. O receptor P2Y2 está ligado à migração celular, proliferação e quimiorresistência em vários tipos de câncer. Nossas descobertas indicam uma interação complexa e dependente de isoforma entre os receptores P2X7 e P2Y2, e essa interação também pode depender do contexto celular (quimiorresistente ou não), resultando em diferentes papéis para o P2Y2 na quimiorresistência do neuroblastoma. Notavelmente, estudos em outros modelos de câncer mostraram que o P2Y2 pode modular a função do P2X7, indicando um papel potencialmente cooperativo na resistência a medicamentos e na adaptação celular à quimioterapia. Entender essa conversa cruzada entre P2X7 e P2Y2 pode revelar alvos terapêuticos específicos. Nossa colaboração com o professor Francisco Ciruela, que foi pioneiro em técnicas de oligomerização de receptores baseadas em fluorescência, nos permitirá estudar essas interações de receptores em detalhes. Ao empregar ensaios avançados de oligomerização e interação proteína-proteína, pretendemos estudar a interação entre os receptores P2Y2 e P2X7, tanto em modelos celulares quanto in situ, e entender as consequências funcionais dessa interação, bem como se as isoformas A e B do P2X7 influenciam esses resultados. Este projeto pode estabelecer a base para novas estratégias farmacológicas visando interações de receptores para melhorar os resultados terapêuticos em neuroblastoma e potencialmente outros cânceres caracterizados por alta resistência a medicamentos.