Ações centrais e periféricas de GLP-1, GIP e glucagon no processo inflamatório subclínico: contribuição imunometabólica

• Processo: 24/22614-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Mario Jose Abdalla Saad
• Beneficiário: Sónia Maria Norberto Alves
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/50907-5 - INCT 2014 - de obesidade e diabetes, AP.TEM
• Assunto(s): Glucagon Inflamação Microbioma gastrointestinal Obesidade Endocrinologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ações centrais | Diabetes Mellitus tipo 2 (DMT2) | GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose) | GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1) | glucagon | inflamação | microbiota intestinal | Obesidade | Endocrinologia

Resumo

A Obesidade é marcada por uma inflamação crônica de baixo grau que aumenta a liberação de mediadores inflamatórios com prejuízos na sinalização da insulina, podendo desencadear a resistência à insulina (RI). Devido à incapacidade de produzir insulina no pâncreas ou à ineficiência do uso efetivo da insulina no controle da hiperglicemia, a RI pode evoluir para a Diabetes Mellitus Tipo 2 (DMT2). A prevalência da Obesidade tem vindo a aumentar exponencialmente, sendo o principal fator de risco para o desenvolvimento da DMT2 e também de outras comorbidades como doenças cardiovasculares, doença hepática gordurosa não alcoólica, dislipidemia, câncer e outras condições patológicas adversas. Por isso, a necessidade de otimização e desenvolvimento de fármacos capazes de combater a pandemia da Obesidade e da DMT2 tem crescido. O desenvolvimento de agonistas dos receptores do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1RA) e do agonista duplo dos receptores do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIPRA)/ GLP-1RA têm demonstrado resultados benéficos no tratamento da DMT2 e da Obesidade. Além da participação de agonistas dos receptores das incretinas, e com potencial terapêutico superior para o tratamento da DMT2/Obesidade, a junção do agonista do receptor do glucagon (GcGR) está sendo desenvolvida para a criação do agonista triplo dos receptores GLP-1R/GIPR/GcGR (ainda em fase de ensaios clínicos). Os GLP-1RAs exercem efeitos anti-inflamatórios relevantes para as complicações crônicas da DMT2/Obesidade. Embora os GLP-1RAs reduzam a inflamação intestinal e sistêmica mediada por células T por meio do receptor GLP-1R nos linfócitos intestinais, ainda não se sabe como eles inibem a inflamação sistêmica sem uma expressão ampla do GLP-1R no sistema imunológico. Recentemente foi demonstrado que a ativação de GLP-1R atenua a indução do fator de necrose tumoral alfa (TNF¿) plasmático por múltiplos agonistas dos receptores do tipo Toll (Toll-like receptors, TLR), requerendo ações ao nível dos GLP-1Rs neuronais centrais e não dos GLP-1Rs hematopoiéticos ou endoteliais [1]. Adicionalmente, o mesmo grupo demonstrou através de um modelo de sepse polimicrobiana com suspensão cecal, que as respostas adversas associadas à sepse (mal-estar, hipotermia, inflamação sistêmica e lesão pulmonar) também requerem GLP-1Rs centrais para os GLP-1RAs atenuarem essas respostas [1]. No entanto, as ações anti-inflamatórias dos GLP-1RAs foram demonstradas em modelos de inflamação aguda, ficando por esclarecer se as mesmas ações se repetem em modelos de inflamação crônica. Além disso, como a disbiose intestinal pode ser modulada no contexto de inflamação crônica de baixo grau, favorecendo a conexão microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e do hospedeiro e interações imunológicas requer um aprofundamento dos mecanismos adjacentes. Assim a nossa proposta de projeto objetiva investigar os efeitos do hormônio GLP-1, GIP e glucagon no processo inflamatório subclínico dos tecidos adiposo, vascular, hepático, intestinal, muscular e hipotálamo e na regulação da microbiota intestinal, em modelos de experimentação animal com Obesidade induzida pela dieta (DIO) hiperlipídica (HFD). Os efeitos dos hormônios serão investigados a nível central e periférico, isoladamente (GLP-1 - Semaglutida) ou em associações (GLP-1 + GIP - Tirzepatida ou GLP-1 + GIP + GcG - Retatrutida), após administração aguda (3 dias) e crônica (4 semanas).