Inibição de enzimas relacionadas ao metabolismo lipídico para o tratamento de leucemia mieloide aguda

• Processo: 24/21384-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Daniel Fábio Kawano
• Beneficiário: Xisto Antonio de Oliveira Neto
• Supervisor: David Feith
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Virginia (UVa), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 22/01239-6 - Síntese de inibidores de ceramidases ácidas como possíveis ferramentas no tratamento oral do câncer de próstata, BP.DR
• Assunto(s): Ceramidase ácida Leucemia mieloide aguda Metabolismo dos lipídeos Terapia combinada Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ceramidase ácida | leucemia mielóide aguda | metabolismo lipídico | Terapia Combinada | trifosfato de citidina:fosfocolina citidililtransferase | Oncologia

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) é um câncer hematológico com prognóstico desfavorável, frequentemente apresentando resistência aos tratamentos disponíveis. O metabolismo de fosfolipídios é severamente alterado nas células de LMA e parece estar intimamente relacionado à malignidade e à resistência, sugerindo a existência de oportunidades terapêuticas na inibição das enzimas participantes. Uma dessas enzimas é a ceramidase ácida (aCDase), um alvo validado contra a LMA, para o qual inibidores têm apresentado sucesso razoável em estudos pré-clínicos, ainda não traduzido em aplicação clínica viável. Terapias sinérgicas contra o câncer têm se mostrado uma abordagem eficiente para enfrentar os mecanismos de resistência adquirida e evasão, limitações frequentemente encontradas em monoterapias, com um corpo consistente de trabalho explorando a aCDase nesse contexto. Neste projeto, propomos a investigação da inibição sinérgica da aCDase e da citidina trifosfato: fosfocolina citidililtransferase (CCT), uma enzima importante pertencente à via de Kennedy que também serve como alvo oncológico, particularmente para o tratamento de leucemias. A inibição da CCT leva, em última análise, ao acúmulo de ceramida dentro da célula, o que contribuiria para os efeitos apoptóticos observados. Teorizamos que a ausência de atividade antitumoral apresentada pelos inibidores de CCT poderia ser ocasionada pelo rápido consumo de ceramida pela aCDase em células tumorais, levando à biossíntese do agente pró-tumoral esfingosina-1-fosfato (S1P), deslocando o equilíbrio para um comportamento cancerígeno. A inibição combinada da aCDase e da CCT poderia resultar em altas concentrações de ceramida dentro das células cancerígenas com fenótipos lipogênicos, bloqueando os mecanismos de evasão e induzindo apoptose. Além de investigar a terapia combinada com inibidores estabelecidos da aCDase, este projeto propõe a aplicação de um novo inibidor covalente desenvolvido pelo nosso grupo, buscando estabelecer um novo tratamento para a LMA com alta eficiência e seletividade.