Estudos da atividade anti-cancerígena de peptídeos antimicrobianos em membranas assimétricas mimetizando a membrana de células tumorais.

• Processo: 25/01025-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Física - Física da Matéria Condensada
• Pesquisador responsável: Thais Azevedo Enoki Liarte
• Beneficiário: Guilherme Xavier Pinheiro
• Instituição Sede: Instituto de Física (IF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 22/04046-4 - Estudos da assimetria da membrana plasmática: membranas modelo mimetizando células saudáveis e cancerígenas, e estratégias terapêuticas para tratamento de câncer, AP.JP
• Assunto(s): Peptídeos catiônicos antimicrobianos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Coexistência de fases líquidas em membranas lipídicas | Modelos da membrana celular | peptídeos antimicrobianos | Peptídeos com ação anticancerígena | Física Biológica, biofísica molecular

Resumo

A membrana plasmática (MP) é composta por uma bicamada lipídica formada por duas monocamadas com composições lipídicas distintas, comumente referenciada como uma bicamada lipídica assimétrica. A fosfatidilserina (PS) é um lipídio carregado negativamente, predominante na monocamada interna da membrana plasmática de células saudáveis. A exposição do lipídio PS à monocamada exoplasmática causa uma cascata de eventos que sinalizam a apoptose, morte programada das células. Células cancerígenas também apresentam a exposição de PS. É interessante notar que tal exposição pode servir como alvo principal em estratégias terapêuticas, visando moléculas que se ligam ao PS e possuem potente ação antitumoral. Por exemplo, muitos peptídeos antimicrobianos (AMPs) possuem uma potente atividade anti cancerígena. Esses peptídeos catiônicos interagem preferencialmente com fosfolipídios aniônicos (por exemplo, fosfatidilglicerol) na monocamada externa das membranas bacterianas. Uma seletividade similar ocorre entre esses peptídeos e lipídios aniônicos da monocamada externa das células tumorais. Propomos estudar a interação entre AMPs e membranas modelo que mimetizam a membrana plasmática de células saudáveis e tumorais. Nosso objetivo é incorporar a assimetria da bicamada lipídica em nossos modelos e caracterizar as principais diferenças no mecanismo de ação dos peptídeos em bicamadas simétricas e assimétricas. Propomos avaliar mudanças na estrutura da bicamada, vazamento do conteúdo interno, e mudanças nas propriedades mecânicas, como alterações nos módulos de curvatura. Planejamos investigar modelos com a coexistência de fases líquidas - fases líquida desordenada (Ld) e líquida ordenada (Lo), caracterizando os "lipid rafts", e investigar a partição dos peptídeos entre essas fases, além de mudanças na partição de lipídios e interações que controlam tamanhos e morfologias dos domínios. Também estamos interessados em avaliar as mudanças no acoplamento entre monocamadas como efeito da interação do peptídeo em modelos de membranas saudáveis e tumorais. Pretendemos utilizar os peptídeos gramicidina, melitina e PGLa. Esses peptídeos têm demonstrado interagir com a membrana e lipídios carregados negativamente. Sugerimos que, ao elucidar o mecanismo de ação desses peptídeos nos modelos propostos, poderíamos identificar condições otimizadas que aumentem o efeito do peptídeo na seletividade por células tumorais, bem como sua eficácia na eliminação dessas, resultando em potenciais melhorias nos tratamentos terapêuticos contra o câncer.