Estudos estruturais das bombas de efluxo MsbA dos organismos ESKAPE

• Processo: 25/06330-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Marko Juhana Hyvönen
• Beneficiário: Douglas Cunha Sachito
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/10255-0 - Caracterização estrutural e funcional de transportadores ABC de microorganismos ESKAPE: combate à resistência antimicrobiana, AP.SPEC
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ABC transport proteins | antibiotic resistence | Drug efflux pumps | Eskape | Biologia estrutural, enzimologia

Resumo

A resistência antimicrobiana (do inglês antimicrobial resistance - AMR) é uma ameaça global crescente à saúde pública. A incapacidade de controlar eficazmente infecções microbianas já levou ao aumento das taxas de mortalidade, enquanto os antibióticos de último recurso estão se tornando cada vez mais ineficazes contra microrganismos resistentes. Essa problemática é exemplificada pela crescente prevalência de cepas bacterianas multirresistentes a drogas (do inglês multi-drug resistant - MDR). O grupo ESKAPE - composto por Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e espécies de Enterobacter - foi identificado como prioritário no combate à resistência antimicrobiana.As bactérias empregam diversos mecanismos para desenvolver a AMR, incluindo o efluxo ativo de antibióticos. Este projeto tem como objetivo estudar os mecanismos moleculares que permitem a essas bactérias resistir aos agentes antimicrobianos, com foco em proteínas do tipo MsbA - transportadores de efluxo de drogas fundamentais nos patógenos do grupo ESKAPE. Essas proteínas, pertencentes à família dos transportadores cassete de ligação de ATP (ABC), atuam principalmente na translocação de lipídios e na formação de biofilmes, além de desempenharem um papel essencial na exportação de compostos químicos estranhos à célula, contribuindo assim para a resistência aos medicamentos. A inibição desses transportadores pode restaurar a suscetibilidade bacteriana a antibióticos já existentes.Para alcançar esse objetivo, o projeto propõe o uso de métodos estruturais e biofísicos para estudar a função das proteínas MsbA e identificar potenciais inibidores de pequenas moléculas. A abordagem segue uma estratégia em três frentes para o estudo das proteínas MsbA do grupo ESKAPE: (i) elucidar sua estrutura e função; (ii) desenvolver métodos e ensaios para avaliar suas atividades de transporte com diferentes substratos; e (iii) criar uma plataforma de descoberta de fármacos guiada por estrutura, utilizando técnicas baseadas em fragmentos para identificar possíveis sítios de inibição nessas enzimas.Este projeto de pós-doutorado será centrado nas estratégias (i) e (ii), com o intuito de determinar as estruturas das bombas de efluxo MsbA dos patógenos ESKAPE e identificar os principais fatores envolvidos na ligação a antibióticos. A comparação entre ortólogos permitirá revelar características comuns e específicas. Esses métodos apoiarão um programa de pesquisa mais amplo, contribuindo para o avanço do conhecimento sobre um alvo terapêutico ainda pouco explorado. Os dados estruturais obtidos orientarão a otimização de inibidores com alta afinidade. (AU)