Investigação de possíveis mudanças na morfologia mitocondrial e nos níveis de mitofagia em linhagens com xeroderma pigmentoso variante

• Processo: 25/00371-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 04 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 03 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Nadja Cristhina de Souza Pinto
• Beneficiário: Beatriz Kopel
• Supervisor: Tinna Stevnsner
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Aarhus University, Dinamarca
• Vinculado à bolsa: 24/03685-9 - Caracterização da função mitocondrial de células de pacientes com Xeroderma pigmentoso variante para investigar uma possível ligação entre resposta a dano ao DNA e metabolismo energético, BP.MS
• Assunto(s): Dinâmica mitocondrial Mitocôndrias Degradação mitocondrial Xeroderma pigmentoso Bioenergética mitocondrial
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: dinâmica mitocondrial | mitocôndria | Mitofagia | resposta a dano ao DNA | xeroderma pigmentoso | Xeroderma pigmentoso variante | Bioenergética mitocondrial

Resumo

Xeroderma pigmentoso (XP) é uma doença autossomal rara na qual os pacientes apresentam fotossensibilidade, alta incidência de melanoma e outros cânceres de pele, além de outros sintomas. XP é causado por mutações em 7 genes que codificam componentes da via de reparo por excisão de nucleotídeos, ou por mutações no gene POLH, que codifica a DNA polimerase eta (DNA pol eta) de síntese translesão, que causa XP variante (XP-V). DNA pol eta realiza a síntese translesão de dímeros de pirimidina ciclobutano sem cometer erros, além de outras lesões com fidelidade variável. Nossos resultados prévios mostram que células XP-V acumulam mais radical ânion superóxido após irradiação com UVA e assinaturas mutacionais compatíveis com danos oxidativos ao DNA mesmo em condições basais, sugerindo que as células XP-V estejam sob uma condição de desbalanço redox basal. Nossos dados preliminares também demonstram uma diminuição na razão GSH/GSSG em células XP-V, além de uma alteração na expressão de enzimas do sistema antioxidante. Conjuntamente, esses resultados levantaram a possibilidade de que o desbalanço redox pudesse contribuir para a instabilidade genômica e carcinogênese em pacientes XP-V. Nesse contexto, nós agora investigamos se células XP-V possuem algum tipo de disfunção mitocondrial que poderia causar ou contribuir para o desbalanço redox observado. Nós observamos que células XP-V possuem níveis de respiração basal, ligada à produção de ATP e capacidade respiratória mitocondrial máxima, além de menores concentrações de ATP do que uma linhagem controle isogênica complementada em condições basais. Para investigar melhor a integridade mitocondrial em células XP-V, nós propomos determinar se os níveis de mitofagia e a morfologia mitocondrial são afetados em células XP-V, o que daria informações importantes sobre a relação mecanística entre a disfunção mitocondrial observada e a patologia XP.