O papel do canal TRPA1 na tolerância e hiperalgesia induzida por morfina

• Processo: 25/05902-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Vanessa Olzon Zambelli
• Beneficiário: Natalia Pressuto Pennachioni
• Supervisor: Stuart John Bevan
• Instituição Sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: King's College London, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 23/14271-8 - Mecanismos moleculares envolvidos com os efeitos adversos associados ao uso crônico da morfina: papel do receptor TRPA1 e da enzima aldeído desidrogenase-2, BP.MS
• Assunto(s): Dor Hiperalgesia Morfina Tolerância Farmacologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dor | Hiperalgesia | Morfina | Tolerância | Trpa1 | Farmacologia Molecular

Resumo

Uso crônico de opioides frequentemente leva à tolerância e, paradoxalmente, hiperalgesia, limitando a eficácia terapêutica. Os canais iônicos do receptor potencial transitório anquirina 1 (TRPA1), ativados por aldeídos reativos, como 4-hidroxinonenal (4-HNE), estão envolvidos na sinalização nociceptiva. A aldeído desidrogenase 2 (ALDH2) é uma enzima mitocondrial responsável pela desintoxicação de 4-HNE. Dados anteriores mostraram que os antagonistas do TRPA1 ou Alda1, um ativador do ALDH2, previnem os efeitos pronociceptivos induzidos pela morfina, como tolerância analgésica e hiperalgesia. Portanto, usando camundongos knockout do TRPA1 (TRPA1-KO), este estudo visa investigar o papel do 4-HNE e do TRPA1 na hiperalgesia e tolerância induzidas pela morfina. Nossa hipótese é que o estresse oxidativo induzido pela morfina aumenta os níveis de 4-HNE, o que ativa o TRPA1, conduzindo vias dependentes de cálcio para promover a dor. Animais selvagens (WT) e TRPA1-KO serão tratados com morfina para avaliar o impacto da ativação do TRPA1 nos efeitos colaterais induzidos pela morfina. Também pretendemos desenvolver um modelo primário de cultura de células que recapitule os efeitos adversos induzidos pela morfina. Assim, neurônios sensoriais derivados de camundongos WT e TRPA1-KO serão tratados cronicamente com morfina e o influxo de cálcio será avaliado. Um grupo de células será tratado com 4-HNE ou Alda1 como controle. Esperamos que os camundongos TRPA1-KO não desenvolvam efeitos colaterais da morfina e que os neurônios dos gânglios da raiz dorsal (DRG) obtidos desses camundongos não tenham sensibilidade ao influxo de cálcio induzido pela morfina. (AU)