Explorando o uso da cetamina como estratégia terapêutica para transtorno por uso de álcool: análise molecular, de redes neuronais e comportamental

• Processo: 24/17960-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Fabio Cardoso Cruz
• Beneficiário: Rafaella Valete Nunes Paiva
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/15505-4 - Estudo neurobiológico da recaída ao uso de cocaína e crack: identificação de plasticidades em neuronal ensembles que armazenam memórias relacionadas com a adição de drogas, AP.JP2
• Assunto(s): Camundongos Ketamina Psicofarmacologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: camundongos | cetamina | neuronal ensembles | neuropsicofarmacologia | recaída | transtorno por uso de etanol | Psicofarmacologia

Resumo

O transtorno por uso de etanol é um grande problema de saúde pública no Brasil e no mundo. As perdas e os custos sociais e econômicos são altíssimos. As intercorrências relacionadas a esse transtorno afetam não só o dependente, mas também toda a comunidade, incluindo familiares e vítimas de violências e acidentes. Embora a relevância seja evidente, os tratamentos utilizados atualmente não são totalmente eficazes, pois cerca de 80-95% dos pacientes recaem no uso dessa substância. Uma das teorias neurobiológicas sobre a dependência de substâncias de abuso propõe que a dependência envolve comportamentos de aprendizado associativo, em que, com o uso repetido da substância, o indivíduo associa o efeito da droga a estímulos ou dicas do ambiente onde a substância é consumida. Com o tempo, apenas a exposição a essas dicas ambientais pode desencadear a fissura e levar o indivíduo à recaída no uso de drogas. Estudos recentes demonstram que essas associações são armazenadas por pequenos grupos de neurônios seletivamente ativados, distribuídos por diferentes regiões encefálicas e conectados entre si através de sinapses fortes, conhecidos como neuronal ensembles. A formação dessas associações envolve plasticidade neural nas sinapses entre os neuronal ensembles. Inúmeros estudos têm demonstrado o potencial terapêutico da cetamina no tratamento de transtornos psiquiátricos, como transtorno depressivo maior, transtorno obsessivo-compulsivo, depressão, ansiedade e transtornos por uso de substâncias. Evidências sugerem que a cetamina poderia remodelar de maneira eficaz e permanente as memórias mal-adaptativas, como as relacionadas ao uso de drogas, reescrevendo a informação apetitiva original para que as respostas associadas a essas memórias patológicas não sejam mais expressas. Embora os resultados do tratamento de transtornos psiquiátricos com a cetamina sejam muito promissores, seus efeitos na atenuação de memórias patológicas, bem como os mecanismos subjacentes a tais efeitos, permanecem desconhecidos. Dessa forma, no presente estudo investigaremos, em camundongos, os mecanismos farmacológicos envolvidos na ação da cetamina sobre as memórias relacionadas à dependência de etanol. Para isso, dividimos o projeto em três grandes eixos: (I) analisaremos os efeitos comportamentais da cetamina nos processos de reconsolidação e extinção de memórias relacionadas à administração de etanol; (II) traçaremos, nos neuronal ensembles, o perfil de expressão gênica induzido pela cetamina através da técnica de citometria de fluxo para separação de células ativadas (FACS) e qPCR; e (III) analisaremos, em tempo real, a atividade desses grupos neuronais específicos sob a ação da cetamina, utilizando a técnica de fotometria de fibra in vivo. Propomos que a cetamina induz um estado de alta plasticidade, modulando o engrama relacionado à dependência e, dessa forma, atua atenuando ou modificando a representação física de tais memórias. Essa abordagem abre uma janela de oportunidade para modificar memórias patológicas com o uso da cetamina, além de contribuir para a compreensão dos mecanismos por trás dos seus efeitos terapêuticos. Este trabalho proporcionará insights valiosos para futuros protocolos e tratamentos do transtorno por uso de etanol.