Explorando o papel da rede de DNA liberada por neutrófilos (NETs) e do complexo SWI/SNF na regulação da resposta imune anti-tumoral.

• Processo: 25/11510-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Fernando de Queiroz Cunha
• Beneficiário: Malena Martínez Pérez
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Assunto(s): Neoplasias Elastase Inflamassomos Neutrófilos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer | complexo SWI | Elastase | Inflamassoma | Net | Neutrófilos | Pad-4 | S | Imunologia Celular e Aplicada

Resumo

Uma definição atualizada de câncer refere-se a um grupo grande de doenças caracterizadas pelo crescimento descontrolado de células transformadas sujeitas à evolução por seleção natural. Neste sentido, estudos relacionados ao papel das armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) no microambiente tumoral tem sido controversos. As NET são estruturas semelhantes a redes compostas por complexos DNA-histonas e enzimas citoplasmáticas dos neutrófilos ativados e que tem importante papel nos mecanismos de defesa do organismo para eliminar microrganismos. Inicialmente vistas como protetoras, novas evidências demonstram que as NETs podem apresentar um papel dual, além da atividade microbicida, elas têm efeitos deletérios em diversas patologias. No microambiente tumoral, os neutrófilos liberam NETs, que desempenham também papel controverso, podendo apresentar efeitos citotóxicos para as células tumorais, ou um papel pró-tumoral ativando vias pró-sobrevivência, envolvimento na imunoedição do câncer, progressão, disseminação metastática e protegendo as células tumorais do ataque da resposta imune mediada por linfócitos T CD8. Diversos mecanismos têm sido descritos no câncer como responsáveis pela NETosis em neutrófilos, dentre eles a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), ativando a migração para o núcleo tanto da PAD-4 como também da elastase de neutrófilos, ambas enzimas induzem modificações das histonas, com consequente descondensação da cromatina, eventos iniciais da formação das NETs. A seguir a liberação das NETs depende da ativação da gasdermina D (GSDMD) com formação de poros nas membranas celulares por onde as NETs são liberadas. Recentemente, demonstramos que a ativação do inflamassoma, complexo citoplasmático de sensores inatos que reconhecem padrões associados a danos (DAMPs) e patógenos (PAMPs), via ativação de Caspase 1 ou 11 (CASP1; 11), as quais participam da ativação da GSDMD, sendo um evento chave para a liberação de NETs durante a sepse. Em tumores, já é conhecido que as ativações de o inflamassoma por DAMPs e a liberação de ATP por células tumorais, resulta em ativação de macrófagos. No entanto, a ativação dessa via, assim como o papel da liberação de elastase em neutrófilos associados ao tumor induzindo ou não a produção de NETs ainda não é conhecida. Por outro lado, já é descrito na literatura que aproximadamente 25% dos tumores apresentam mutações em um ou mais genes do complexo SWI/SNF. O SWI/SNF é um complexo de remodelação da cromatina associado a oncogênese e à desregulação do ciclo de imunidade antitumoral. Como alterações na cromatina é um evento central para a liberação de NET pelo neutrófilos, o mecanismo pelo qual aberrações nos genes deste complexo poderia potencializar ou não a formação de NET no microambiente tumoral ainda é pouco estudado. O conhecimento dos mecanismos de liberação de NET nos diversos tipos de câncer poderia influenciar na resposta imunoterápica trazendo tratamentos mais efetivos e humanizados para os pacientes. (AU)