Caracterização funcional do gene BRSK2 no Transtorno do Espectro Autista associado à regressão.

• Processo: 25/02810-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Andréa Laurato Sertié
• Beneficiário: Raphaella Josino
• Instituição Sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Degeneração neural Neurodesenvolvimento Neuroinflamação Regressão
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: BR Serine | Neurodegeneração | neurodesenvolvimento | Neuroinflamação | Regressão | tea | Threonine Kinase 2 | Genética do Transtorno do Espectro Autista

Resumo

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) engloba distúrbios do neurodesenvolvimento clinicamente heterogêneos e de etiologia complexa, podendo envolver fatores genéticos e ambientais de risco. Dentro do espectro, cerca de 30% dos casos apresentam regressão, definida como perda de habilidades sociais e de comunicação previamente adquiridas. Embora nos últimos anos os estudos genômicos em larga escala tenham identificado diversos loci e genes de risco ao TEA, os mecanismos neurobiológicos associados ao transtorno e à regressão ainda são pouco compreendidos. Recentemente, por meio de sequenciamento completo de exoma de indivíduos brasileiros com TEA e seus genitores, identificamos em dois probandos que apresentaram regressão variantes raras de novo no gene BRSK2 (Brain-specific kinase 2). O BRSK2 codifica uma proteína da família das quinases, as quais regulam diversas funções celulares e estão envolvidas em processos relacionados ao neurodesenvolvimento. Dentre as funções conhecidas de BRSK2 está a polarização axonal e maturação de neurônios por meio da fosforilação de proteínas associadas aos microtúbulos neuronais, como a proteína TAU (cuja desregulação está associada a doenças neurodegenerativas). Nossas hipóteses são que as variantes raras identificadas no gene BRSK2 nos indivíduos com TEA regressivo alteram estágios iniciais do desenvolvimento cerebral e levam à uma organização atípica do cérebro que é mais susceptível à neurodegeneração precoce, sobretudo sob a influência de fatores ambientais adversos como a neuroinflamação, o que contribui para o fenótipo de regressão. Assim sendo, este projeto tem como objetivos principais verificar se as variantes raras identificadas em BRSK2 nos indivíduos com TEA regressivo são funcionais, afetam estágios iniciais do neurodesenvolvimento e levam a fenótipos neurodegenerativos, particularmente diante da exposição a moléculas inflamatórias. Para tanto, utilizaremos como modelos experimentais células neurais em culturas de monocamada e organoides cerebrais tridimensionais derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) obtidas a partir dos indivíduos portadores das variantes raras em BRSK2, bem como iPSCs derivadas de indivíduos controles editadas geneticamente para nocautear uma das cópias do gene BRSK2 (criando assim linhagens haploinsuficientes neste loco). Tais modelos celulares serão expostos a moléculas inflamatórias. Os resultados deste projeto contribuirão para uma compreensão mais aprofundada acerca dos mecanismos subjacentes às variantes patogênicas encontradas em pacientes com TEA regressivo. (AU)