Mecanismos moleculares causativos do Transtorno do Espectro Autista em pacientes com distrofinopatia

• Processo: 22/05677-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2022
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
• Beneficiário: Débora Cabral de Carvalho Corrêa
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08028-1 - CEGH-CEL - Centro de Estudos do Genoma Humano e de Células-Tronco, AP.CEPID
• Assunto(s): Distrofia muscular de Duchenne
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: células progenitoras neurais | células-tronco pluripotente induzidas | Distrofia Muscular de Duchenne | distrofinopatias | Doenças do Neurodesenvolvimento | Transtorno do Espectro Austista | Genética Humana e Médica

Resumo

As distrofinopatias são doenças neuromusculares causadas por variantes patogênicas no gene DMD, e incluem, sobretudo, a distrofia muscular de Duchenne (DMD) e a distrofia muscular de Becker (DMB). Três promotores independentes e tecido-específicos, localizados na extremidade 5' do gene DMD, são responsáveis pela produção de isoformas maiores da distrofina (Dp427m, Dp427p e Dp427c), enquanto quatro promotores internos regulam as isoformas menores (Dp260, Dp140, Dp116, Dp71 e Dp40). Além de comprometimento muscular, indivíduos com DMD/DMB apresentam uma alta prevalência de doenças do neurodesenvolvimento e outras condições psiquiátricas, como deficiência intelectual (DI) (12-30%) e Transtorno do Espectro Autista (TEA) (10-20%). Apesar de alterações nas isoformas menores da distrofina (Dp140 e Dp71) explicarem em parte o risco aumentado para DI, os mecanismos moleculares associados à manifestação do TEA, em uma parcela dos pacientes com distrofinopatia, ainda são desconhecidos. Recentemente, análises de correlação genótipo-fenótipo de pacientes com DMD/DMB têm sugerido uma possível associação entre a perda de função da isoforma maior, Dp427, e alterações de neurodesenvolvimento nestes pacientes. Por outro lado, diversos estudos têm demonstrado a relevância de variantes raras no background genético de indivíduos afetados, para a manifestação e variabilidade clínica de doenças neuropsiquiátricas, compatível com um modelo de herança poligênico ou oligogênico. Nessa perspectiva, é possível que, além da variante patogênica principal no gene DMD, outros fatores genéticos estejam contribuindo para o desenvolvimento do TEA nestes indivíduos. Dessa forma, o objetivo principal deste projeto é investigar se, em pacientes diagnosticados com distrofinopatia e TEA, outros fatores moleculares do genoma estão contribuindo para a manifestação do autismo, diante da deficiência da distrofina Dp427. Para isso, será utilizada a modelagem in vitro de células progenitoras neurais (NPCs), obtidas a partir de células-tronco pluripotente induzidas (iPSCs) de controles saudáveis e de pacientes com DMD/DMB, com e sem TEA, que apresentem variantes patogênicas que levam à perda de função apenas da isoforma maior. Será feita a caracterização dos níveis de expressão gênica e proteica da distrofina nas NPCs, assim como análise de seu perfil transcricional. Dessa maneira, através de estudos funcionais, pretendemos contribuir para uma melhor compreensão acerca dos mecanismos moleculares e da relevância de outras variantes de risco do genoma na etiologia do TEA, em pacientes diagnosticados com distrofinopatia.