Papel do fator de transcrição PPAR¿ na carcinogênese induzida por papilomavírus humano (HPV): abordagem epidemiológica e funcional.

• Processo: 25/12132-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Saúde Coletiva - Epidemiologia
• Pesquisador responsável: Laura Cristina Sichero Vettorazzo
• Beneficiário: Cristiana de Jesus Costa Cavalieri
• Instituição Sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/13024-0 - Fatores de transcrição celular como biomarcador prognóstico e alvo terapêutico em tumores induzidos por papilomavírus humano 16 (HPV-16)., AP.R
• Assunto(s): Neoplasias de cabeça e pescoço Fatores de transcrição Infecções por Papillomavirus Terapia Epidemiologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biomarcador prognóstico | câncer de cabeça e pescoço | Fator de transcrição | papilomavírus humano | PARP gamma | Terapia | Epidemiologia Molecular

Resumo

As infecções persistentes por HPV (papilomavírus humano) de alto risco oncogênico estãoassociadas ao desenvolvimento de câncer cervical, vagina e vulva em mulheres, câncer de pênis emhomens, além de tumores de ânus e orofaringe em ambos os sexos. Dentre esse grupo, o HPV-16 émundialmente o tipo mais prevalente em carcinomas cervical, seguido por HPV-18. Nas neoplasiasde outros sítios anogenitais e da orofaringe o HPV-16 é detectado na quase totalidade dos tumoresatribuíveis ao HPV.Embora seja possível a prevenção primária da infecção por HPV e, consequentemente, odesenvolvimento de doenças associadas através do uso de vacinas profiláticas contra HPV, além dorastreamento de lesões precursoras de câncer cervical por citologia e teste de HPV, essas medidascarecem de maior adesão da população principalmente nos países subdesenvolvidos e emdesenvolvimento onde 80% dos tumores HPV-induzidos ocorrem. De maneira geral, o estágio e aextensão dos tumores de colo uterino e de cabeça e pescoço determinam a estratégia de tratamentonecessária e podem incluir uma ou uma combinação de cirurgia, radiação (RT) e quimioterapia(QT). Apesar dos avanços importantes em RT e QT, e embora seja observada resposta completa emgrande parte dos pacientes, é comumente observada resistência ao longo do tratamento. Nestecontexto, a descoberta e o desenvolvimento de novas terapias tornam-se fundamentais. Ainda, éplausível que terapias alvo-específicas tenham papel relevante na sensibilização à resposta à RTe/ou QT.A região do genoma de HPV necessária à imortalização de queratinócitos humanos primários foimapeada à região viral da LCR-E6-E7. A transcrição e a replicação de HPV são reguladas pelaligação de proteínas celulares e virais à cis-elementos na LCR (long control region).O fenótipo celular é, em última análise, determinado pelo padrão de expressão gênica. Genes queregulam funções celulares críticas como sobrevivência, proliferação e autorrenovação muitas vezescodificam transcritos com meias-vidas curtas de modo que o início do a transcrição é um importanteponto de controle da expressão destes genes. Assim, a atividade de fatores de transcrição (FTs), quecoordenam a expressão gênica, é altamente regulada. No contexto das infecções por HPV, érazoável propor que muitos dos FTs que regulam a expressão e, consequentemente, os níveis dasoncoproteínas virais podem afetar o desfecho clínico das infecções. Vários desses chamados FTsoncogênicos foram descritos e têm sido o foco de estudos epidemiológicos, de ciência básica,translacional e terapêutica.Nas duas últimas décadas, nosso laboratório está interessado em avaliar diferentes aspectos dabiologia e patogenia dos HPVs em estudos baseados na análise da regulação da transcrição viral,com importantes contribuições. Neste projeto inovador nos objetivamos a avaliação epidemiológicae terapêutica integrada acerca do papel de FTs selecionados como biomarcadores prognóstico,como alvo-terapêuticos de tumores induzidos por HPV-16, ou como fatores de aumento da respostaà QT e/ou RT. Este projeto busca avaliar o papel de PARP¿ neste cenário. Os resultados desteestudo podem levar a uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares relevantes para atumorigênese HPV-associada, além gerar conhecimento que impacte no manejo clínico dessasdoenças e/ou desenvolvimento/reaproveitamento de drogas mais baratas e eficazes para otratamento destas. (AU)