Análise da via proteolítica da calicreína 5/calicreína 14 (klk5/klk14) nos carcinomas de cabeça e pescoço

• Processo: 25/03291-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2029
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Katiuchia Uzzun Sales
• Beneficiário: Mateus Gonçalves Miranda
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/10667-7 - Sinalização de klk5-klk14-hippo na formação e progressão do carcinoma de cabeça e pescoço, AP.R
• Assunto(s): Neoplasias de cabeça e pescoço Transformação celular neoplásica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Calicreína 5 (KLK5) calicreína 14 (KLK14) | carcinoma de cabeça e pescoço | Hippo | Taz | Tead | Transformação maligna | Yap | Biologia Molecular / Estomatopatologia

Resumo

O carcinoma de cabeça e pescoço (HNSCC) é uma neoplasia maligna com alta incidência em todo o mundo, que atinge cerca de 890.000 pessoas acometidas pela doença, anualmente. Aproximadamente 450.000 mortes, por ano, mundialmente, são consequência desta doença devastadora. O tratamento, entretanto, ainda sofre bastante com a inespecificidade. Proteases, em geral, possuem papel relevante na transformação e espalhamento de neoplasias malignas. Como exemplo, encontramos a calicreína 5 (KLK5), membro da família das calicreínas teciduais, que participa da patogênese do HNSCC, entre outros carcinomas (Vieira GV et al., 2022a). Recentemente, mostramos que o aumento da expressão relativa da KLK5 para seu inibidor cognato, LEKTI, em amostras de HNSCC humanas, foi relacionado a uma prognose ruim: estes resultados foram reproduzidos em um modelo de HNSCC, editado geneticamente, através da técnica CRISPR-Cas9 (Alves, MG et al., 2021). Adicionalmente, mostramos que o papel inibitório de LEKTI, na carcinogênese que é dependente da serino protease matriptase, acontece através da inibição da KLK5 (da Silva, EZM et al., 2021). A matriptase, uma serino protease transmembrana do tipo II, promove a transformação maligna no HNSCC por meio da ativação do fator de crescimento do hepatócito (pro-HGF), do receptor ativado por protease 2 (PAR-2), entre outros alvos. Ainda, em manuscrito em preparação, encontramos que a ausência da KLK5 e da KLK7, em lesões HPV-positivas, modula geneticamente a calicreína 14 (KLK14) (Vieira GV et al., 2022b, manuscrito anexado ao SAGE). Esta modulação da KLK14 foi responsável pelo resgate do fenótipo em camundongos transgênicos que expressam os oncogenes do HPV, sob o promotor da queratina 14 (K14). Como continuação, neste projeto de doutorado, investigaremos em detalhes as vias de sinalização da KLK5 e da, ainda inexplorada, calicreína 14 (KLK14), no HNSCC. Importantemente, baseado em resultados sólidos, publicados e/ou em preparação (Vieira GV et al., 2022a; Vieira GV et al., 2022b; Alves, MG et al., 2021; da Silva, EZM et al., 2021), testaremos a hipótese de que a formação do HNSCC, dependente da KLK5, acontece através da ativação das vias de sinalização da KLK14 e Hippo. Esta hipótese será testada, in vivo, através da interação gênica epistática, com a utilização de camundongos transgênicos cujos genes-alvo são KLK5 (Klk5) e KLK14 (Klk14). Ainda, experimentos de biologia tecidual serão realizados com o objetivo de descobrir novos alvos celulares e dissecar as vias proteolíticas, dependente de KLK5 e KLK14, envolvidas nos HNSCCs. Importante citar o potencial destas proteases no desenvolvimento de biomarcadores e alvos terapêuticos, já que são proteases secretadas para o ambiente extracelular e, portanto, de fácil acesso farmacológico. (AU)