Estudo genético da superexpressão de LEKTI em modelo experimental de câncer de cabeça e pescoço

• Processo: 16/13228-8
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2016
• Vigência (Término): 25 de outubro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética
• Pesquisador responsável: Katiuchia Uzzun Sales
• Beneficiário: Elaine Zayas Marcelino da Silva
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/06316-2 - Estudo genético da via proteolítica da matriptase em câncer de cabeça e pescoço, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/24730-9 - Geração e fenotipagem de camundongos transgênicos K5-Calicreína 5, BE.EP.PD
• Assunto(s): Neoplasias de cabeça e pescoço

Resumo

O câncer de cabeça e pescoço compreende predominantemente carcinomas de células escamosas e acomete a cavidade oral, laringe e faringe. O carcinoma de cabeça e pescoço (HNSCC) é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo e acomete cerca de 550.000 pacientes ao ano. A matriptase, uma protease da família das serino proteases transmembranas do tipo II, induz a transformação maligna, quando expressa em células-tronco epiteliais. Foi demonstrado que a ativação proteolítica do pro-HGF e a consequente ativação da via de sinalização do PI3K-Akt-mTor constitui um dos mecanismos moleculares pelo qual a matriptase estimula a transformação maligna. Outro componente essencial para a atividade oncogênica da matriptase é a superexpressão de citocinas inflamatórias, modulada pela ativação do fator de transcrição NFºB, que decorre da ativação proteolítica do PAR-2 pela matriptase. Ainda, durante a diferenciação terminal dos queratinócitos da epiderme, foi demonstrado que a matriptase ativa proteoliticamente as pro-calicreínas 5 e 7, e estas, quando ativadas, são inibidas pelo inibidor de serino-proteases LEKTI. Resultados preliminares do nosso laboratório indicam que, em biópsias humanas de carcinomas orais, LEKTI está expresso predominantemente em células bem-diferenciadas do tumor. Além disso, outros resultados preliminares de nosso grupo sugerem que a expressão de LEKTI é induzida pela expressão de matriptase nas células-tronco epiteliais. Neste projeto, levantamos a hipótese de que matriptase e LEKTI fazem parte da mesma cascata proteolítica, em carcinomas. Para testar se LEKTI atua como inibidor da atividade carcinogênica exercida pela matriptase, camundongos transgênicos que expressam LEKTI sob o controle do promotor da queratina 5 (K5-LEKTI) estão em cruzamento com camundongos que expressam matriptase nas células tronco epiteliais (camundongos K5-Mat). Os resultados preliminares mostram-se muito promissores e indicam que, no camundongo K5-Mat/K5-LEKTI, o fenótipo pré-maligno característico dos camundongos K5-Mat é 100% resgatado. Visto que LEKTI é incapaz de inibir a matriptase diretamente, postulamos a existência de um terceiro alvo para a matriptase, além do pro-HGF e do PAR-2, na neoplasia maligna epitelial. Nesse contexto, será avaliado neste estudo se a inibição da via proteolítica da matriptase por LEKTI se dá através da atividade inibitória direta sobre as calicreínas epiteliais nos carcinomas. Serão empregadas manipulações genéticas in vivo, análises histológica e molecular de tecidos oriundos destes modelos experimentais, além de ensaios celulares in vitro; com o intuito de dissecar os mecanismos genéticos e celulares envolvidos na transformação maligna epitelial dependente de matriptase com ênfase no papel inibitório de LEKTI. Os resultados obtidos serão relacionados aos de outro projeto deste grupo de pesquisa, onde estão sendo avaliados a expressão de LEKTI e das calicreínas epiteliais em biópsias de carcinomas orais humanos.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MARCELINO DA SILVA, ELAINE ZAYAS; DE CAMPOS FRAGA-SILVA, THAIS FERNANDA; YUAN, YAO; ALVES, MARCIA GAIAO; PUBLIO, GABRIEL AZEVEDO; DA FONSECA, CAROL KOBORI; KODAMA, MARCIO HIDEKI; VIEIRA, GABRIEL VILIOD; CANDIDO, MARINA FERREIRA; RAMOS INNOCENTINI, LARA MARIA ALENCAR; MIRANDA, MATEUS GONCALVES; DA SILVA, ALFREDO RIBEIRO; ALVES-FILHO, JOSE CARLOS; DEPERON BONATO, VANIA LUIZA; IGLESIAS-BARTOLOME, RAMIRO; SALES, KATIUCHIA UZZUN. Kallikrein 5 Inhibition by the Lympho-Epithelial Kazal-Type Related Inhibitor Hinders Matriptase-Dependent Carcinogenesis. CANCERS, v. 13, n. 17 SEP 2021. Citações Web of Science: 0.

FREITAS FILHO, EDISMAURO G.; DA SILVA, ELAINE Z. M.; ONG, HWEI LING; SWAIM, WILLIAM D.; AMBUDKAR, INDU S.; OLIVER, CONSTANCE; JAMUR, MARIA CELIA. RACK1 plays a critical role in mast cell secretion and Ca2+ mobilization by modulating F-actin dynamics. Journal of Cell Science, v. 134, n. 9 MAY 2021. Citações Web of Science: 1.

ALVES, MARCIA GAIAO; KODAMA, MARCIO HIDEKI; MARCELINO DA SILVA, ELAINE ZAYAS; MARTINELLI GOMES, BRUNO BELMONTE; ALVES DA SILVA, RODRIGO ALBERTO; VIEIRA, GABRIEL VILIOD; ALVES, VANI MARIA; DA FONSECA, CAROL KOBORI; SANTANA, ANA CAROLINA; CECILIO, NERRY TATIANA; ALEXANDRE COSTA, MARA SILVIA; JAMUR, MARIA CELIA; OLIVER, CONSTANCE; CUNHA, THIAGO MATTAR; BUGGE, THOMAS H.; BRAZ-SILVA, PAULO HENRIQUE; COLLI, LEANDRO M.; SALES, KATIUCHIA UZZUN. Relative expression of KLK5 to LEKTI is associated with aggressiveness of oral squamous cell carcinoma. TRANSLATIONAL ONCOLOGY, v. 14, n. 1 JAN 2021. Citações Web of Science: 0.