Papel da calicreína 14 (KLK14) nos carcinomas orais

Resumo

O carcinoma de cabeça e pescoço (HNSCC), que inclui os carcinomas da cavidade oral (OSCC), é um tipo de câncer cujo tratamento é extremamente desafiador e ausente de melhora na sobrevida, nos últimos 50 anos. Desta forma, faz-se urgente a descoberta de novos e confiáveis alvos terapêuticos e biomarcadores. A calicreína 5 (KLK5) é um membro da família das calicreínas teciduais e participa da patogênese do HNSCC. Nosso laboratório mostrou que a expressão relativa da KLK5 para o seu inibidor, LEKTI, é um potente marcador de prognóstico no HNSCC. O aumento da KLK5 em amostras humanas de carcinoma, comparado à expressão de LEKTI, foi relacionado a uma prognose ruim: estes resultados foram reproduzidos em um modelo murino de HNSCC, editado por CRISPR-Cas9 (Alves et al., 2020). Resultados adicionais do nosso laboratório mostraram o papel inibitório de LEKTI na carcinogênese, quando dependente da matriptase (da Silva et al., 2021). A matriptase promove a transformação maligna no HNSCC através da ativação proteolítica de pro-HGF e PAR-2. Observamos que o LEKTI retarda a formação e progressão tumorais, dependente da matriptase, através da inibição de KLK5 em modelo murino de HNSCC. Desta forma, nossos resultados mostram o papel crucial das serino proteases e seus inibidores, no OSCC, e o potencial destas proteínas no desenvolvimento de biomarcadores e alvos terapêuticos. Como continuação aos nossos estudos, investigaremos as vias de sinalização da KLK5 e da, ainda inexplorada, calicreína 14 (KLK14). A KLK14 é ativada pela KLK5 e está superexpressa em diferentes tumores malignos, como próstata, mama, ovário e testículos. Importantemente, hipotetizamos que a formação do OSCC, dependente da KLK5, acontece através da ativação da via de sinalização da KLK14. Esta hipótese será testada, in vivo e in vitro, através de: i) geração de linhagens celulares nocautes, para a KLK14, utilizando a técnica CRISPR/Cas9; ii) RNA-seq para analisar o perfil de expressão de genes que participam da via proteolítica da KLK14; ii) geração e caracterização de camundongo transgênico que expressa o cDNA da KLK14 sob o controle do promotor da queratina 5; e (iv) desafio carcinogênico com DMBA nos animais transgênicos e selvagens. (AU)