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Geração e fenotipagem de camundongos transgênicos K5-Calicreína 5

Processo: 17/24730-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 06 de abril de 2018
Vigência (Término): 30 de março de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética
Pesquisador responsável:Katiuchia Uzzun Sales
Beneficiário:Elaine Zayas Marcelino da Silva
Supervisor no Exterior: Thomas Bugge
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : National Institutes of Health, Bethesda (NIH), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:16/13228-8 - Estudo genético da superexpressão de LEKTI em modelo experimental de câncer de cabeça e pescoço, BP.PD
Assunto(s):Neoplasias de cabeça e pescoço   Calicreína   Inibidor de serinopeptidase do tipo Kazal 5   Transformação celular neoplásica

Resumo

O carcinoma de cabeça e pescoço (HNSCC) é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo. A matriptase é uma protease da família das serino proteases transmembranas do tipo II que induz a transformação maligna, quando expressa em células-tronco epiteliais. Sabe-se que processo se dá através da ativação proteolítica dos receptores pro-HGF e PAR-2 que, respectivamente, levam à ativação das vias de sinalização de PI3K-Akt-mTor e NFºB. Durante a diferenciação terminal dos queratinócitos na epiderme, foi demonstrado que a matriptase ativa proteoliticamente as pro-calicreínas 5 e 7, e estas, quando ativadas, são inibidas pelo inibidor de serino-proteases LEKTI (Lympho-Epithelial Kazal-Type-related Inhibitor). Resultados preliminares do nosso laboratório indicam que, em biópsias humanas de carcinomas orais, LEKTI está expresso predominantemente em células bem-diferenciadas do tumor. Assim, levantamos a hipótese de que a transformação maligna mediada pela matriptase é inibida por LEKTI em carcinomas. Para investigar essa hipótese, camundongos transgênicos que expressam matriptase sob o controle do promotor da queratina 5 (K5-Mat) foram cruzados com camundongos que expressam LEKTI sob o controle do mesmo promotor (K5-LEKTI) com o intuito de induzir a expressão simultânea dos dois transgenes em células tronco epiteliais. Nossos resultados (ainda não publicados) mostram que a expressão de LEKTI nos camundongos duplo-transgênicos leva a um resgate proeminente do fenótipo pré-maligno apresentado pelos camundongos K5-Mat. Sobretudo, a expressão de LEKTI retarda a formação e a progressão de tumores matriptase-dependentes em modelo de carcinogênese induzida por DMBA. Visto que LEKTI é incapaz de inibir a matriptase diretamente, LEKTI pode estar agindo através da inibição de calicreínas epiteliais. De fato, a análise da expressão de calicreína 5 (KLK5) por imunohistoquímica mostrou que este serino protease está aumentada nos camundongos K5-Mat e que a co-expressão de LEKTI nos camundongos duplo transgênicos foi capaz de reverter este fenótipo. Esses resultados indicam que KLK5 é um possível substrato para matriptase no carcinoma. Assim para investigar este novo mecanismo de inibição da carcinogênese por LEKTI in vivo objetivamos gerar e caracterizar um modelo de camundongo transgênico que expressa KLK5 nas células tronco epiteliais. (AU)

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