Impulsionando a Inibição de KRAS em Adenocarcinoma Ductal de Pâncreas Através de Triagem Combinatória com Pequenas Moléculas

• Processo: 25/12623-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biologia Geral
• Pesquisador responsável: Pedro Luiz Porfirio Xavier
• Beneficiário: Raphael Lucas More
• Supervisor: Susanne Muller-Knapp
• Instituição Sede: Faculdade de Zootecnia e Engenharia de Alimentos (FZEA). Universidade de São Paulo (USP). Pirassununga , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Goethe University Frankfurt, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 24/06143-2 - Estabelecimento de uma plataforma de triagem de alto conteúdo em modelos in vitro 3D para identificar potenciais alvos terapêuticos em adenocarcinoma ductal de pâncreas, BP.MS
• Assunto(s): Oncologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Combinatorial Screening | Drug Synergy | Kras | Pdac | therapeutic targets | Oncologia Molecular

Resumo

O Adenocarcinoma Ductal Pancreático (ADP) é considerado um dos cânceres mais agressivos e letais, com alta capacidade metastática e taxas de sobrevida relativamente baixas. Além disso, diversos desafios surgem devido à dificuldade no diagnóstico precoce, à complexa fisiopatologia da doença e às limitadas possibilidades terapêuticas. A ativação mutacional do oncogene KRAS é encontrada em mais de 90% dos casos e desempenha um papel fundamental na iniciação e progressão do ADP. Dessa forma, o desenvolvimento de inibidores de KRAS, como MRTX1133, BI-2865 e ACB13, representou um avanço no tratamento do ADP. No entanto, os mecanismos de resistência à inibição de KRAS continuam sendo um grande desafio e exigem investigação adicional. Nesse contexto, este projeto de BEPE tem como objetivo identificar alvos que atuem de forma sinérgica com a inibição de KRAS em um modelo de esferoide tumor-estroma resistente. Para identificar alvos promissores, será realizada uma triagem de alto conteúdo (High Content Screening) utilizando uma biblioteca de compostos, incluindo inibidores de proteína quinase, proteínas epigenéticas, receptores acoplados à proteína G, transportadores de soluto de membrana e PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras), em combinação com o inibidor de KRASG12D MRTX1133. Por meio da aplicação de ensaios de triagem de compostos e de sinergia entre compostos, buscamos identificar compostos sinérgicos eficazes para o desenvolvimento de novas estratégias capazes de superar a resistência à inibição de KRAS. (AU)