Planejamento, síntese e avaliação de inibidores duais de histona deacetilase e lisina-específica demetilase 1 como indutores da produção de hemoglobina fetal

• Processo: 25/08471-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2029
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Jean Leandro dos Santos
• Beneficiário: Mateus Mello de Souza
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Anemia falciforme Drogas em investigação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anemia falciforme | novos fármacos | Química Farmacêutica Medicinal | Química Farmacêutica Medicinal

Resumo

Apesar dos avanços científicos significativos, incluindo abordagens curativas, como o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas e a edição gênica baseada em CRISPR, a anemia falciforme (AF) continua sendo uma das doenças hematológicas genéticas mais prevalentes no mundo. Obstáculos como altos custos, riscos do procedimento e acessibilidade limitada ainda dificultam a ampla adoção dessas terapias. Além disso, face aos distintos fenótipos da AF, o tratamento medicamentoso ainda será necessário para alguns pacientes que não atendem aos critérios estabelecidos nas abordagens curativas. Dentre as estratégias terapêuticas, a indução da hemoglobina fetal (HbF), uma abordagem clinicamente validada, demonstrou eficácia na redução da morbidade e mortalidade ao mitigar as consequências patológicas da hemoglobina falciforme. A expressão da gama-globina, codificada no cromossomo 11, é rigidamente regulada por complexos epigenéticos repressores. Entre esses, os complexos NuRD e CoREST desempenham um papel significativo ao recrutar enzimas como as histonas deacetilase (HDAC-1/2) e a histona desmetilase 1A específica de lisina (LSD1/KDM1A) para reprimir a transcrição da gama-globina. As estratégias terapêuticas atuais têm como alvo principal enzimas individuais, como HDAC-1/2 ou LSD1. No entanto, essas enzimas atuam dentro de complexos multiproteicos com funções biológicas distintas, sugerindo que a inibição seletiva de um complexo específico poderia aumentar a seletividade, a segurança e a eficácia terapêutica. Este projeto tem como objetivo planejar, sintetizar e avaliar o potencial farmacológico de novos inibidores duais direcionados ao complexo CoREST. (AU)