Investigação do papel de células Tregs CD161+ na patogênese da doença de Crohn através de transcriptômica espacial

• Processo: 25/00112-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Raphael Sanches Peres
• Beneficiário: Anderson dos Santos Ramos
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/17817-1 - Identificação de interações celulares que afetam a função de células T reguladoras em doenças inflamatórias intestinais, AP.JP
• Assunto(s): Linfócitos T reguladores Doença de Crohn Comunicação celular Imunofarmacologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cd161 | Células T reguladoras | Doença de Crohn | interações celulares | Transcriptoma Espacial | Imunofarmacologia

Resumo

As doenças inflamatórias intestinais (DIIs), incluindo a Doença de Crohn (DC) e a Retocolite Ulcerativa (RCU), são desordens crônicas do trato gastrointestinal caracterizadas por inflamação persistente. Nos últimos anos, a incidência de DIIs tem aumentado de forma expressiva em diversos países, incluindo o Brasil, onde o número de diagnósticos praticamente triplicou entre 2012 e 2020. Um dos principais entraves ao desenvolvimento de terapias eficazes reside na compreensão ainda limitada dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos em sua fisiopatologia. As células T reguladoras Foxp3+ (Tregs) desempenham papel crucial na manutenção da homeostase imunológica e no controle da inflamação. Evidências recentes indicam que uma subpopulação específica de Tregs que expressa CD161, um receptor de lectina tipo C presente em certas células imunes, pode estar envolvida no reparo tecidual e na modulação da inflamação intestinal. De fato, pacientes com DC que respondem à terapia com anti-TNF, tratamento biológico de primeira linha para DII, apresentam aumento na frequência de Tregs intestinais CD161+ após o tratamento. No entanto, o papel funcional dessas células na patogênese da DC, bem como sua organização espacial no tecido intestinal durante as fases ativa e de remissão da doença, permanece pouco elucidados. O objetivo do presente projeto é investigar o papel das células Tregs que expressam CD161 na patogênese da DC. Para isso, será conduzida uma caracterização da população de TregsCD161+ circulantes e intestinais em pacientes com DC e em modelos murinos de colite, utilizando citometria de fluxo espectral multiparamétrica. Adicionalmente, empregaremos a plataforma de transcriptoma espacial Visium HD para mapear a organização espacial dessas células no intestino, bem como suas interações com outras populações celulares. Ensaios funcionais in vitro, incluindo co-culturas e modelos de organoides intestinais 3D, serão conduzidos para determinar interações celulares que modulam a função das TregsCD161+. Nesses ensaios, também exploraremos a modulação direta da atividade de CD161, por meio do uso de agonistas ou bloqueadores, visando compreender seu impacto funcional sobre as Tregs. Por fim, avaliaremos o potencial terapêutico da manipulação da expressão ou função de CD161 em Tregs em modelos experimentais de inflamação intestinal. Deste modo, espera-se que este estudo contribua significativamente para o entendimento do papel das Tregs na DC, em especial da subpopulação TregsCD161+, abrindo caminho para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas baseadas na modulação da função reguladora das Tregs. (AU)