Síntese e Caracterização de Derivados de Fexinidazol Contra Trypanossoma brucei.

• Processo: 25/11713-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Cauê Benito Scarim
• Beneficiário: Yasmin Revejes Bovolenta
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Trypanosoma brucei brucei
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doença do Sono | Fexinidazol | Hidrazona | Nitroreductase tipo I | Trypanosoma brucei | Pesquisa em tripanossomíase africana

Resumo

A Tripanossomíase Humana Africana (THA), também conhecida como Doença do Sono, é uma doença tropical negligenciada causada por protozoários do complexo Trypanosoma brucei, transmitidos pela picada da mosca tsé-tsé (Glossina spp.). Apesar dos avanços recentes no diagnóstico e tratamento, a THA ainda impõe grandes desafios terapêuticos, principalmente em sua fase meningoencefálica, em que a infecção atinge o sistema nervoso central. O fexinidazol, primeiro fármaco oral aprovado para ambas as fases da forma gambiense da doença, representa um marco terapêutico, porém apresenta limitações, como baixa eficácia em estágios neurológicos avançados, necessidade de coadministração com alimentos e efeitos adversos em tratamentos prolongados. Essas deficiências motivam a busca por novos derivados que mantenham a bioativação seletiva por nitroredutases do tipo I - enzimas ausentes no hospedeiro humano, mas essenciais em T. brucei -, ao mesmo tempo em que superem as limitações farmacocinéticas do fármaco original. Neste contexto, o presente projeto propõe a síntese e caracterização de uma nova série de derivados do fexinidazol contendo núcleos hidrazônicos, com potencial atividade antiparasitária ampliada. As hidrazonas são estruturas versáteis com propriedades moduláveis, capazes de influenciar a lipofilicidade, a estabilidade metabólica e a permeabilidade ao sistema nervoso central - características essenciais para aumentar a eficácia em fases avançadas da THA. A rota sintética inclui nitração seletiva do imidazol, funcionalização benzílica, derivatização com hidrazonas, seguida de acoplamento final para obtenção dos compostos-alvo (9a-p). As moléculas serão purificadas e caracterizadas por técnicas cromatográficas e espectroscópicas (CCD, IV, RMN, ponto de fusão, e espectrometria de massas). Determinações físico-químicas, como coeficiente de partição octanol-água (LogP) por HPLC e estudos de estabilidade em tampões fisiológicos, também serão realizadas. Os derivados mais promissores serão submetidos a ensaios biológicos in vitro para avaliação da inibição da nitroredutase de T. brucei (em colaboração com o laboratório da Profa. Maria Cristina Nonato, USP-RP), e da atividade antiparasitária frente a formas tripomastigotas (em parceria com o laboratório do Prof. Conor Caffrey, UCSD). Espera-se que esta abordagem proporcione compostos com maior seletividade, melhor perfil farmacológico e maior potencial de aplicação clínica. O projeto visa contribuir com soluções terapêuticas inovadoras para a Doença do Sono, e estabelecer bases para desenvolvimento pré-clínico de novos candidatos a fármacos voltados a doenças parasitárias negligenciadas. (AU)