Efeitos da exposição pré-natal ao ácido valproico sobre a expressão do receptor DCC e o circuito dopaminérgico mesocorticolímbico durante o ínico da adolescência e a idade adulta.

• Processo: 25/17824-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Felipe Villela Gomes
• Beneficiário: Mariana Grigório de Sant'Ana
• Supervisor: Ana Cecilia Flores
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: McGill University, Canadá
• Vinculado à bolsa: 24/12687-5 - Estudo da atividade de neurônios dopaminérgicos na Área Tegmental Ventral e Substantia Nigra em modelo animal de autismo, BP.MS
• Assunto(s): Ácido valproico Transtorno do espectro autista
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ácido valpróico | Área Tegmental Ventral | Deletado no câncer colorretal | sistema dopaminérgico | Transtorno do Espectro Autista | Trastornos do neurodesenvolvimento

Resumo

O transtorno do espectro autista (TEA) é um grupo condições do neurodesenvolvimento caracterizadas por prejuízos sociais e comportamentos repetitivos e estereotipados. Para a etiologia do TEA é proposto o envolvendo tanto de fatores genéticos quanto ambientais. Nesse contexto, a exposição pré-natal ao ácido valpróico (VPA) é um conhecido fator de risco ambiental para o TEA, que dentre vários fatores pode levar a um crescimento axonal prejudicado. Embora a fisiopatologia ainda não esteja totalmente esclarecida, alterações no sistema dopaminérgico são propostas como possível fonte para a gênese dos sintomas principais do TEA. Recentemente, nosso grupo demonstrou um aumento da atividade populacional de neurônios dopaminérgicos na Área Tegmental Ventral (VTA) em ratos adultos, machos e fêmeas, expostos ao VPA in utero. Além disso, nesses animais, achados do meu Mestrado indicam um aumento no número de neurônios dopaminérgicos espontaneamente ativos na Substantia Nigra (SN). No entanto, a organização dos circuitos dopaminérgicos nesse modelo não está totalmente elucidada. Estudos da Dra. Cecilia Flores (supervisora desta proposta) mostraram que o receptor de orientação Deletado no Câncer Colorretal (DCC) é fundamental para o direcionamento axonal de neurônios dopaminérgicos. A redução da expressão de DCC induzida por anfetamina na VTA durante a adolescência está associada a inervação dopaminérgica aberrante na vida adulta e à disfunção no Córtex Pré-frontal Medial (mPFC) em camundongos. Notavelmente, a disfunção do mPFC também é observada em animais expostos ao VPA. Dado que a relação entre exposição ao VPA in utero e expressão de DCC permanece inexplorada, este estudo tem como objetivo investigar os efeitos da exposição pré-natal ao VPA sobre a expressão de DCC no sistema dopaminérgico do mesencéfalo e suas consequências para a organização do circuito mesocorticolímbico. Para testar isso, ratas grávidas da linhagem Sprague-Dawley receberão injeção intraperitoneal de VPA (600 mg/kg) ou salina no 12º dia gestacional. No dia pós-natal 31, os cérebros de parte das proles masculinas serão avaliados por meio de análise de RT-qPCR do mRNA de Dcc na VTA e SN. No dia pós-natal 75, os cérebros da outra parte das proles masculinas serão processados para avaliação por imunofluorescência da inervação de axônios positivos para DCC/TH no mPFC.