Controle molecular da termogênese induzida em células musculares esqueléticas em cultura

• Processo: 25/18049-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Leonardo dos Reis Silveira
• Beneficiário: Ana Caroline Pimentel de Oliveira
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/08207-5 - Novo caminho para a termogênese: o receptor nuclear Nr2f6 no músculo esquelético, AP.TEM
• Assunto(s): Fatores de transcrição Metabolismo energético
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Células c2c12 | Fator de transcrição | Metabolismo energético | Nr2f6 | Termogênese em músculo esquelético | Fatores de Transcrição e Regulação da Expressão Gênica

Resumo

Fatores de Transcrição (FTs) regulam programas específicos de expressão gênica e desempenham um papel fundamental na manutenção da homeostase metabólica. A desregulação dos FTs está diretamente associada a doenças metabólicas como obesidade, diabetes e câncer. Para identificar novos FTs que possam regular o metabolismo energético, inicialmente conduzimos uma triagem bioinformática em larga escala de conjuntos de dados públicos (RNAseq e ChIPseq do NCBI). Essa análise revelou que o receptor nuclear órfão Nr2f6 é significativamente sub-regulado no músculo esquelético e nos adipócitos de camundongos expostos ao frio ou ao exercício físico - condições conhecidas por ativar a termogênese. Para investigar mais a fundo seu papel, realizamos o knockdown de Nr2f6 em células C2C12, seguido por sequenciamento de RNA. Os resultados revelaram uma forte regulação positiva de genes envolvidos na contração muscular, no processamento de cálcio, no metabolismo mitocondrial e na diferenciação celular - incluindo Sln, Serca1/2, Ryr1 e Slc25a4, todos importantes na termogênese sem tremores. A análise do promotor confirmou a presença de elementos de resposta do Nr2f6 nesses genes. Além disso, o silenciamento do Nr2f6 aumentou a fosforilação da AMPK e melhorou a sensibilidade à insulina, indicando uma mudança em direção a um fenótipo mais oxidativo e termogênico. Esses achados sugerem fortemente que o Nr2f6 atua como um regulador negativo da termogênese no músculo esquelético. Com base nisso, propomos explorar profundamente o papel molecular do Nr2f6 na regulação de processos termogênicos, integrando análises transcriptômicas, proteômicas e funcionais mitocondriais. Também desenvolveremos sistemas de repórteres lentivirais para rastrear pequenas moléculas capazes de modular a atividade do Nr2f6. Os resultados deste estudo podem fornecer novos insights e alvos terapêuticos para o combate à obesidade e distúrbios metabólicos relacionados. (AU)