Explorando a relação entre retroelementos e DNA extracromossomal na carcinogênese

• Processo: 25/11174-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Pedro Alexandre Favoretto Galante
• Beneficiário: Daniela Moreira Mombach
• Instituição Sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias Elementos de DNA transponíveis Retroelementos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | DNA circular extracromossomal | Elementos transponíveis | retrocópias | Retroelementos | Bioinformática, genômica e câncer

Resumo

O DNA extracromossomal circular (eccDNA) constitui uma classe heterogênea de moléculas de DNA circular dupla-fita que se mantêm funcionalmente independentes do genoma nuclear. Estas estruturas se apresentam em diferentes tamanhos, apresentam capacidade replicativa autônoma e, conforme evidências emergentes na literatura, exercem funções em processos celulares. Apesar de sua presença ubíqua em diversos organismos e tecidos humanos, incluindo neoplasias, os mecanismos moleculares subjacentes a estes eccDNA permanecem substancialmente inexplorados. O DNA extracromossomal (ecDNA), uma subclasse específica de eccDNA, demonstra associação consistente com fenótipos celulares malignos, contribuindo para a instabilidade genômica e promovendo heterogeneidade intratumoral, por exemplo. Notavelmente, o ecDNA modula a expressão de oncogenes através de mecanismos de amplificação gênica não-cromossomal, pode servir como biomarcador prognóstico e alvos terapêuticos em oncologia. Paralelamente, elementos genéticos móveis, incluindo elementos transponíveis (TEs) e retrocópias, emergem como mediadores críticos da carcinogênese, catalisando rearranjos cromossômicos e alterando, por exemplo, elementos reguladores da transcrição. Embora a interface funcional entre ecDNAs e retroelementos permaneça largamente inexplorada, evidências preliminares sugerem que TEs incorporados em ecDNAs podem modular a progressão tumoral através de mecanismos ainda não elucidados. Atualmente, a investigação sistemática da composição de TEs em ecDNAs e sua correlação com a formação destas estruturas extracromossomais tornou-se tecnicamente viável através da integração de dados multi-ômicos e novos pipelines computacionais. O presente projeto propõe uma caracterização abrangente e sistemática das interações funcionais entre ecDNAs e retroelementos através de uma abordagem computacional integrativa e validação experimental. Iremos analisar seis tipos histológicos tumorais distintos (> 4,000 amostras) provenientes de três coortes independentes, incluindo tecido normal adjacente, tumor primário e metástases. Esta estratégia permitirá: (i) caracterização molecular detalhada do conteúdo de ecDNAs; (ii) quantificação da associação entre frequência de ecDNAs e atividade de TEs; e (iii) validação experimental dos achados computacionais através de metodologias ortogonais, garantindo robustez analítica e reprodutibilidade dos resultados. Nossos achados podem trazer uma nova compreensão dos mecanismos não-canônicos de instabilidade genômica e progressão neoplásica, com potencial translacional para o desenvolvimento de biomarcadores prognósticos e novos alvos terapêuticos em oncologia. (AU)