Reposição hormonal associada ao treinamento físico aeróbio e efeitos sobre a morfologia e funcionalidade cardíaca em ratas espontaneamente hipertensas submetidas à privação dos hormônios ovarianos - papel da mmp-2 e serca2a

• Processo: 25/14720-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2029
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Fisioterapia e Terapia Ocupacional
• Pesquisador responsável: Hugo Celso Dutra de Souza
• Beneficiário: João Vitor Martins Bernal da Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Hipertensão Metaloproteinase 2 da matriz Reabilitação cardíaca
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: falência ovariana | fibrose cardíaca | hipertensão arterial | Mmp-2 | SERCA2a | Reabilitação Cardiovascular

Resumo

Introdução: O risco cardiovascular em mulheres aumenta consideravelmente após a menopausa. Por sua vez, a associação com a hipertensão arterial sistêmica (HAS) prévia pode resultar em prejuízos cardiovasculares ainda maiores. Entre as causas, o aumento da fibrose cardíaca, ocasionado por ambas as condições, parece desempenhar um papel crucial, contribuindo para o rebaixamento da função cardíaca. No entanto, os mecanismos envolvidos ainda não estão bem estabelecidos, sobretudo na privação dos hormônios ovarianos em hipertensas. Nossa hipótese é que a privação dos hormônios ovarianos resultaria em maior expressão da metaloproteinases-2 de matriz (MMP-2) e, consequentemente, menor expressão da Ca2+-ATPase 2a do retículo sarcoplasmático (SERCA2a), condição que pode ser ainda mais severa quando a HAS se faz presente. Quanto ao procedimento terapêutico, apesar da literatura indicar que a terapia de reposição hormonal (TRH) e o treinamento físico aeróbio (TFA) atenuariam ou até impediriam o aumento da fibrose e os prejuízos funcionais cardíacos, pouco sabemos sobre os mecanismos envolvidos, inclusive em hipertensas. Nesse caso, suspeitamos que ambas as intervenções sejam eficazes contramedidas em relação ao rebaixamento da função cardíaca. Entretanto, não sabemos se ambos os procedimentos terapêuticos envolvem a modulação da expressão da MMP-2 e, consequentemente, da SERCA2a. Tampouco sabemos se a associação de ambos potencializaria essa resposta. Objetivos: 1) Investigar, por meio de modelos experimentais, se privação dos hormônios ovarianos aumenta expressão da MMP-2 e, consequentemente, reduz a expressão da SERCA2a, contribuindo para o aumento da fibrose e o rebaixamento da função cardíaca, assim como quantificar se esses efeitos são mais pronunciados na presença da HAS; 2) Averiguar os efeitos terapêuticos da reposição hormonal e do TFA sobre a histologia, morfologia e função cardíaca, bem como investigar se ambos modulam as expressões da MMP-2 e SERCA2a, especialmente em hipertensas; 3) Avaliar se o tratamento conjunto, TRH e TFA, potencializa os efeitos observados decorrentes dos tratamentos isolados sobre os mesmos parâmetros morfológicos, funcionais e moleculares investigados. Métodos: Serão estudadas 120 ratas com 40 semanas de vida, divididas em dois grandes grupos (N=60); normotensas (WKY, Wistar Kyoto) e hipertensas (SHR, Spontaneously Hypertensive Rats). Cada grande grupo será dividido em três grupos menores (N=20); SHAM-VE (cirurgia simulada + veículo); OVX-VE (ovariectomia + veículo); e OVX-TRH (ovariectomia + ¿-estradiol). A ovariectomia ou a cirurgia fictícia será realizada na 48ª semana de vida, juntamente com a inserção subcutânea de implantes contendo veículo ou ¿-estradiol com liberação contínua durante 24 semanas. Metade de cada grupo (N=10) será submetida ao TFA por meio de natação durante 22 semanas, iniciando na 50ª semana de vida após um período de recuperação pós-cirúrgico de 2 semanas. Todos os grupos serão submetidos aos seguintes protocolos experimentais: avaliação antropométrica; registros dos parâmetros hemodinâmicos por meio da pletismografia de cauda; avaliação morfofuncional cardíaca por ecocardiografia bidimensional; dosagens plasmáticas de ¿-estradiol, marcadores inflamatórios e de estresse oxidativo (48ª, 60ª e 72ª semanas de vida); avaliação da reatividade do leito coronariano e da contratilidade do ventrículo esquerdo por meio da Técnica de Langendorff (na 72ª semana de vida); quantificação de MMP-2, seu inibidor tecidual (TIMP-2), SERCA2a, fosfolambam e receptores ¿-adrenérgicos cardíacos por Western Blotting; e análise histológica cardíaca. (AU)