Caracterização de inibidores sintéticos e naturais da fosfolipase A2 secretada humana do grupo IIA

• Processo: 09/13902-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2010
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2010
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Richard John Ward
• Beneficiário: Elisângela Aparecida Aragão
• Instituição Sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 05/54855-0 - Toxinas animais: estrutura, função e aplicações biotecnológicas, AP.TEM
• Assunto(s): Química médica Anti-infecciosos Inibidores enzimáticos Fosfolipases A2
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: atividade bactericida | Fosfolipase A2 | inibidores naturais de PLA2s | interação molecular | propriedades inibitórias | Química Medicinal | expressão e caracterização de proteínas

Resumo

As fosfolipases A2 (PLA2s, ou fosfatidil-acil hidrolases EC 3.1.1.4) catalisam especificamente a hidrólise das ligações ácido-éster na posição sn-2 de glicerofosfolipídios liberando, como produto da catálise, ácidos graxos e lisofosfolipídio. São encontradas em plantas, mamíferos e em veneno de animais vertebrados e invertebrados e estão envolvidas em uma ampla variedade de processos fisiológicos. A fosfolipase A2 secretada humana do grupo IIA (hsPLA2 gIIA) é uma proteína de fase aguda da resposta imunológica, pois sua expressão é induzida por endotoxinas e citocinas via processos autócrinos e/ou parácrinos durante processos inflamatórios de relevância clínica. A hsPLA2 gIIA mostra efeito bactericida contra infecção por Staphylococcus aureus, e tem marcada preferência por fosfolipídios aniônicos tais como fosfatidilglicerol (PG) encontrados em membranas bacterianas. Uma grande variedade de inibidores de PLA2s do grupo IIA foi descrita na literatura, incluindo substâncias extraídas de plantas que atuam contra os efeitos inflamatórios destas enzimas. O potencial terapêutico das plantas medicinais é tradicionalmente atribuído a classes de constituintes ativos, incluindo flavonoides, alcaloides, triterpenos e outros. Diante das diversas atividades benéficas apresentadas pelos compostos naturais fucoidan, wedelolactona, quercetina, rutina e betulina e, sabendo que estes se mostraram inibidores seletivos de PLA2s, pretendemos avaliar a caracterização destes compostos como possíveis inibidores das atividades apresentadas pela hsPLA2 gIIA. Será utilizada a PLA2 isolada do veneno de Crotalus d. terrificus para uma análise comparativa nos ensaios de inibição frente a estes diferentes compostos. Além disso, a técnica de modelagem molecular será utilizada para avaliar as regiões específicas de interação entre a proteína e os compostos, o que abre a possibilidade de desenvolvimento de novos fármacos contra as atividades inflamatórias desta enzima com base nas estruturas dos mesmos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ARAGAO, ELISANGELA APARECIDA; VIEIRA, DAVI SERRADELLA; CHIOATO, LUCIMARA; FERREIRA, TATIANA LOPES; LOURENZONI, MARCOS ROBERTO; SILVA, SAMUEL REGHIM; WARD, RICHARD JOHN. Characterization of suramin binding sites on the human group IIA secreted phospholipase A(2) by site-directed mutagenesis and molecular dynamics simulation. Archives of Biochemistry and Biophysics, v. 519, n. 1, p. 17-22, MAR 1 2012. (09/13902-7, 02/12746-2)