Papel da via de sinalização intracelular PI3Kg/AKT/óxido nítrico/canais de potássio sensíveis a ATP no efeito antinociceptivo periférico da dipirona

• Processo: 08/04391-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2008
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2010
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Fernando de Queiroz Cunha
• Beneficiário: Thiago Mattar Cunha
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 07/51247-5 - Mediadores envolvidos na gênese da dor e migração de leucócitos e na sepse, AP.TEM
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Analgesia | Dipirona | Dor inflamatória | Hiperalgesia | Nocicepcão | Oxido Nitrico | Farmacologia da inflamação e da dor

Resumo

O aumento da intensidade dolorosa durante o processo inflamatório (hiperalgesia/hipernocicepção) é causada principalmente pela sensibilização de uma classe específica de neurônios nociceptivos. A sensibilização é mediada pela ação direta de um conjunto de mediadores inflamatórios, descritos como mediadores hipernociceptivos finais como, por exemplo, as prostaglandinas e aminas simpáticas. Neste sentido, o controle farmacológico periférico da dor inflamatória baseia-se em duas estratégias principais: a) uso de fármacos que previnem a sensibilização dos nociceptores (ex: inibidores de COX), ou seja, inibem a liberação, ou ação de substâncias que os sensibilizam b) fármacos que revertem diretamente à sensibilização dos nociceptores já instalada, como os opioides e a dipirona. Em relação ao efeito analgésico periférico desta segunda classe, demonstrou-se que este depende da ativação da via óxido nítrico (NO)/GMPc a qual culmina com a abertura de canais de potássio sensíveis a ATP, restaurando o limiar dos neurônios nociceptivos. Nos últimos anos, nosso grupo tem demonstrado que os opioides ativam esta via através da estimulação da PI3Kg/AKT. No entanto, os mecanismos pelos quais a dipirona ativa a via NO/GMPc/canais de potássio ainda não foram elucidados. No presente estudo, testaremos a hipótese de que a dipirona também ativa a via NO/GMPc/canais de potássio por estimular a PI3Kg/AKT. Esta hipótese será testada avaliando-se os efeitos antinociceptivos periféricos da dipirona em camundongos deficientes para a PI3Kg e/ou ratos tratados com inibidores seletivos e não-seletivos para a PI3Kg ou para a AKT. Além disso, analisaremos in vitro se a dipirona é capaz de ativar a PI3Kg/AKT em culturas de neurônios obtidos do gânglio da raiz dorsal, bem como se essa ativação depende de algum receptor acoplado a proteína Gi. Avançando ainda mais nos mecanismos moleculares, será também avaliado por patch-clamp, uma provável modulação pela dipirona da excitabilidade dos neurônios nociceptivos, investigando-se, principalmente, o efeito da dipirona nas correntes ativadas por capsaicina. A participação da via PI3Kg/AKT/NO/GMPc neste efeito também será investigada. (AU)