Obtenção de pró-fármacos recíprocos derivados de ciprofloxacino e primaquina para ativação em macrófagos de Mycobacterium tuberculosis

• Processo: 08/52145-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2008
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2009
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Chung Man Chin
• Beneficiário: Thales de Oliveira Souza Montagnani
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Pró-fármacos Síntese de fármacos Ciprofloxacino Primaquina Antituberculosos Macrófagos Mycobacterium tuberculosis Tuberculose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ciprofloxacino | Mycobacterium Tuberculosis | Primaquina | Pro-Farmacos | Sintese | Tuberculose

Resumo

Apesar da disponibilidade de fármacos que podem estabelecer uma cura para tuberculose (TB), a morbidade e mortalidade continuam elevados, principalmente devido ao aparecimento de cepas multi-resistentes, período prolongado de tratamento, custo, entre outros. O Brasil lidera o "ranking" de casos na América Latina, sendo o sexto país do mundo com maior incidência. Fármacos derivados da fluorquinolona exibem potente atividade "in vitro" contra "M.tuberculosis". Pesquisas demonstraram que o ciprofloxacino, inibidor da topoisomerase II, apresentou atividade bactericida em TB humana, entretanto, sua atividade intracelular em macrófagos é substancialmente baixa. Outro alvo terapêutico é a bomba de prótons da enzima adenosna trifosfato sintase (ATPase) da "M.tuberculosis". Substâncias derivadas de diarilquinolinas, como a R207910, demonstraram alta atividade bactericida quando combinadas com fármacos antimicobacterianos de primeira e segunda linha, sugerindo que a terapia combinada tem o potencial de reduzir o tempo de tratamento da TB. Um estudo prévio realizado em nosso laboratório, foi observado, por cálculos computacionais, que a primaquina (antimalárico) apresentou alta similaridade com o composto R207910, para a ligação com o alvo ATPase. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho é planejar e obter pró-fármacos recíprocos de ciprofloxacino e primaquina, com agentes espaçantes derivados de tiossemicarbazona, os quais permitirão ligações tipo carbamato (cindidos em macrófagos e não inespecificamente na corrente sanguínea). Espera-se com isso, obter pró-fármacos que serão ativados enzimaticamentos dentro de células fagocitárias como o macrófago, fornecendo, no local da infecção a liberação de duas moléculas com mecanismo de ação distintos. Além disso, os novos compostos apresentarão lipoficilidade superior aos fármacos matrizes, os quais possuirão maior capacidade de passagem através das membranas dos macrófagos. Sendo o macrófago o local de multiplicação do "M.tuberculosis", os pró-fármacos planejados teriam grande vantagem em relação aos outros compostos não seletivos. (AU)