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Desenvolvimento e validação de algoritmo de busca de conformações bioativas utilizando descritores tridimensionais GRIND e GRIND-2, com aplicação em QSAR-3D e screening virtual no planejamento de novos compostos anticancerosos

Processo: 09/06358-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Novas Fronteiras
Vigência (Início): 10 de abril de 2010
Vigência (Término): 10 de novembro de 2010
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Carlos Henrique Tomich de Paula da Silva
Beneficiário:Carlos Henrique Tomich de Paula da Silva
Anfitrião: Ferran Sanz
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : Universitat Pompeu Fabra (UPF), Espanha  
Assunto(s):Planejamento de fármacos   Química médica   Relação quantitativa estrutura-atividade   Algoritmos

Resumo

Métodos de QSAR-3D podem ser utilizados a fim de sugerir um sítio receptor virtual para os ligantes ativos nele orientados, na ausência de complexos cristalográficos, além de predizer atividade biológica. O conhecimento da conformação bioativa, possível com a realização desse projeto ora proposto, será de suma relevância em métodos de planejamento racional de fármacos, por permitir explorar a informação presente em compostos ativos de diferentes quimiotipos. Quando não se conhece esta conformação, torna-se necessário o uso de descritores 2D, de mais baixa qualidade e menor poder preditivo. Neste projeto propõe-se o desenvolvimento e validação de um algoritmo de busca de conformações bioativas utilizando descritores GRIND e GRIND-2, o que permitirá a construção de modelos de QSAR-3D baseados em conformações de máxima similaridade entre os compostos de uma série, com elevado nível de informação química e alto poder preditivo, independente do grau de liberdade, em um processo semi-automatizado, rápido e confiável, além de screenings virtuais de maior eficácia. O algoritmo será testado com modelos de QSAR-3D e experimentos de screening virtual utilizando uma base de compostos com atividade anticancerosa para diferentes alvos terapêuticos, a qual foi desenvolvida no GRIB/IMIM-UPF e está inserida em um projeto subvencionado pela Comunidade Européia (CancerGrid). Trata-se aqui de uma pioneira e mais robusta abordagem em duas das principais metodologias de uso corrente em Química Medicinal computacional, de conteúdo científico inovador e de vanguarda. Uma vez refinado, o novo algoritmo deverá ser implementado nas novas versões do software de ponta Almond. Haverá ainda a colaboração do Prof. Joaquín Campos Rosa, da Facultad de Farmácia de Granada, na Espanha, que coordenará a síntese dos compostos propostos. (AU)