Planejamento de Fármacos Antibacterianos e Antitumorais: Aplicação de Métodos Computacionais Avançados na Identificação de Novas Classes de Inibidores da Enzima Topoisomerase Bacteriana e de Humanos

• Processo: 12/00360-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2012
• Vigência (Término): 31 de julho de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Reinaldo Marchetto
• Beneficiário: Aderson Zottis
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Infecções bacterianas Espectrometria de massas Relação quantitativa estrutura-atividade Neoplasias Peptídeos Síntese de peptídeos Inibidores enzimáticos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | ensaio virtual | espectrometria de massas | infecções bacterianas | inibidores enzimáticos | Qsar | Sar | síntese de peptídeos | topoisomerases | Peptídeos

Resumo

As topoisomerases exercem um papel de fundamental importância no processo de replicação celular, o que as tornam excelentes alvos para o planejamento e desenvolvimento de novos fármacos antibacterianos e antitumorais. Este projeto visa planejar e desenvolver novos inibidores mais potentes, seletivos e com maior estabilidade metabólica frente às topoisomerases bacteriana e de humanos. Para isto, serão aplicados métodos computacionais avançados de modelagem molecular, baseados tanto na estrutura tridimensional destes alvos biomoleculares quanto de seus respectivos inibidores conhecidos até o momento. A etapa inicial do projeto compreenderá o emprego do ensaio virtual, para identificação e seleção de compostos, a partir de extensas bibliotecas virtuais de moléculas com elevada diversidade estrutural. Compostos de natureza peptídica serão sintetizados a partir dos resultados obtidos durante os estudos computacionais, enquanto pequenas moléculas de outras classes químicas serão obtidas comercialmente. Os ensaios bioquímicos padronizados, fundamentais para o processo de planejamento e desenvolvimento de novas moléculas bioativas, permitirão determinar o mecanismo de inibição dos ligantes validados nesta etapa. A partir dos resultados obtidos serão construídos novos conjuntos de inibidores e realizados estudos de relação entre a estrutura e a atividade biológica (SAR, do inglês structure-activity relationship). Posteriormente, novos derivados dos ligantes correspondentes serão obtidos comercialmente ou sintetizados e utilizados para a construção de modelos a partir de estudos quantitativos de relação entre a estrutura e a atividade biológica. As técnicas de espectrofotometria, calorimetria e espectrometria de massas contribuirão para elucidar o mecanismo cinético e a dinâmica de interação entre a topoisomerase e seus inibidores. A taxa de identificação de ligantes verdadeiros a partir dos estudos computacionais, verificada quando em comparação aos ensaios bioquímicos, também permitirá avaliar a robustez dos programas utilizados. Isto contribuirá na identificação e seleção de parâmetros físico-químicos importantes a serem considerados durante o estudo in silico frente a uma enzima em particular. Esta retroalimentação visa tornar o processo mais eficiente para a seleção de moléculas bioativas.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PASSALACQUA, THAIS G.; TORRES, FABIO A. E.; NOGUEIRA, CAMILA T.; DE ALMEIDA, LETICIA; DEL CISTIA, MAYARA L.; DOS SANTOS, MARIANA B.; REGASINI, LUIS O.; GRAMINHA, MARCIA A. S.; MARCHETTO, REINALDO; ZOTTIS, ADERSON. The 2 `,4 `-dihydroxychalcone could be explored to develop new inhibitors against the glycerol-3-phosphate dehydrogenase from Leishmania species. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 25, n. 17, p. 3564-3568, SEP 1 2015. (12/00360-4)

CAMILA A. ROCHA; PAULO R. S. SANCHES; REINALDO MARCHETTO; ADERSON ZOTTIS. The Octahydroindene Carboxyl Substructure from Dihydrobetulinic Acid is Essential to Inhibit Topoisomerase IB from Leishmania donovani. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 27, n. 3, p. 591-598, 2016-03-00. (12/00360-4)