Estudo dos mecanismos celulares envolvidos no envelhecimento normal (apoptose) e patológico (Doença de Alzheimer)

• Processo: 97/09730-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Data de Início da vigência: 10 de janeiro de 1998
• Data de Término da vigência: 09 de janeiro de 2000
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Cristine Alves da Costa
• Beneficiário: Cristine Alves da Costa
• Pesquisador Anfitrião: Frederic Checler
• Instituição Sede: Pessoa Física
• Instituição Anfitriã: Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC), França
• Assunto(s): Apoptose Doença de Alzheimer
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alzheimer | Apoptose | Proteina Precursora | Radicais Livres | Toxicidade

Resumo

A morte celular pode ocorrer segundo dois modos distintos, a necrose e a apoptose. A necrose caracteriza-se por uma morte celular rápida e geralmente resulta de um dano severo, enquanto a apoptose representa a morte celular "normal" que participa do processo de manutenção e renovação tecidual. A apoptose é um processo programado e resulta de uma série de eventos seqüenciais e ordenados dos quais salientam-se a produção de radicais livres e alteração na homeostase de cálcio e de certas proteínas do citoesqueleto. Estes processos podem desordenar-se e conduzir a patologias de extrema importância como, por exemplo, a doença de Alzheimer. De fato, um grande número de evidências sugerem que a doença de Alzheimer está associada a uma apoptose exacerbada. Assim, já foi estabelecido que o peptídeo β-amilóide (Aβ), um dos principais constituintes das placas senis induzem a uma toxicidade celular através de uma perturbação da homeostase de cálcio e produção exacerbada de radicais livres. E que mutações dos genes que codificam o peptídeo Aβ conduzem a um aumento exarcebado da apoptose e uma disfunção da sinalização celular exercida pelas proteínas G, efeito este evidenciado pela alteração da taxa intracelular de cálcio. Enfim, a maioria das formas "virulentas" precoces da doença de Alzheimer parecem estar associadas à presença de mutações em dois genes recentemente identificados como codificadores das presenilinas (PS) 1 e 2. Este fato somado a observação de que a função da ALG-3, análogo murínico da PS2, é conter os processos apoptóticos induzidos por diversos agentes, tais como o oncogene Fas, nos permite supor um papel relevante das presenilinas tanto em processos apoptóticos normais quanto patológicos. Este projeto se propõe: 1) estudar os mecanismos celulares associados ao envelhecimento celular normal em um sistema celular "indutível", PC12, e analisar o possível controle da apoptose sobre o processo de maturação da proteína precursora β-amilóide (βAPP). 2) examinar a influência das PS em distintos tipos celulares (neurônios, astrócitos, linhas transfectadas de origem humana) tanto sobre o fenótipo celular, quanto diferentes eventos intracelulares, tais como, alteração do metabolismo de cálcio e instauração de estresse oxidativo. E analisar o papel de PS mutadas nas formas precoces da patologia. 3) analisar a influência de variados estímulos apoteóticos sobre a formação dos produtos de maturação da βAPP e 4) analisar a influência de mutações em βAPP sobre a apoptose em células transfectadas. (AU)