Estudo de um novo modelo de porfiria hepatica disparado por succinilacetona - um inibidor da acido 5-aminolevulinico desidratase.

• Processo: 04/09991-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2005
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2008
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Etelvino José Henriques Bechara
• Beneficiário: Vanessa Eid da Silva Cardoso
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 01/09641-1 - Radicais livres e espécies excitadas em doenças metabólicas e bioluminescência, AP.TEM
• Assunto(s): Estresse oxidativo Ácido aminolevulínico Porfirias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acido 5-Aminolevulinico | Estresse Oxidativo | Porfirias | Succinalacetona | Tirosinemia

Resumo

Porfirias são doenças relacionadas à deficiência ou inibição de enzimas que participam da via de biossíntese do grupo heme. Dentro deste grupo estão incluídas doenças como porfiria aguda intermitente (PAI), tirosinemia hereditária tipo 1 (TH1) e intoxicação por chumbo (plumbismo), caracterizadas pelo acúmulo de ácido 5-aminolevulínico (ALA) -primeiro precursor do grupo heme. Especificamente, a TH1 é causada por mutação no gene que codifica a fumarilacetoacetato hidrolase (FAH - E.C. 3.7.1.2) - última enzima da via de degradação da tirosina. Tal deficiência favorece a conversão do fumarilacetoaceto a ácido 4,6-dioxiheptanóico ou succinilacetona (SA), o que resulta em elevação dos níveis deste metabólito no organismo de portadores de TH1 e acúmulo de ALA via inibição da enzima ALA- desidratase (ALA-D - E.C. 4.2.1.24) por SA. ALA é um pró-oxidante endógeno que pode danificar biomoléculas como DNA,3,4,5 proteínas e lipídeos de membrana. Por esta razão, acredita-se que ele tenha um papel central nos mecanismos moleculares que desencadeiam as manifestações clínicas das três porfirias referidas acima. No laboratório do Professor Etelvino Bechara (IQ-USP) vários estudos foram realizados para avaliar os efeitos pró-oxidantes do ALA in vivo injetando-se o composto diretamente em animais experimentais. Este modelo possivelmente sofre interferência do aumento intracelular de porfirinas (concomitante ao aumento de ALA) as quais podem promover a produção de radicais livres às custas de NADPH9 e são potentes fotossensibilizadoras. O objetivo deste trabalho é caracterizar um novo modelo in vivo para o estudo de porfirias relacionadas ao acúmulo de ALA, o qual não sofra influência do aumento nos níveis de porfirinas. Este modelo se baseia na inibição da enzima ALA-D pelo éster metílico de SA (SAME), com resultante elevação dos níveis de ALA, simulando uma condição fisiológica similar àquela instalada em portadores de TH1. (AU)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

CARDOSO, Vanessa Eid da Silva. Estresse oxidativo em porfiria hepática experimental disparada por succinilacetona - um inibidor da ácido 5-aminolevulínico desidratase. 2010. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ) São Paulo.