Prevenção das disfunções vasculares no inicio da aterogenese: efeito da S-Nitroso-N-Acetilcisteina, SNAC, em camundongos 'knock out' para o receptor da LDL

Autor(es)

Kelly Fabiane Santos Ricardo

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2003-10-12

Membros da banca

Marta Helena Krieger; Helena Coutinho Franco de Oliveira; Heraldo Possolo Souza; Dulcineia Parra Saes Abdalla; Heitor Moreno Junior

• Orientador: Marta Helena Krieger

Resumo

Aterogênese e a hipercolesterolemia são patologias envolvidas principalmente com a disfunção vascular, a qual se correlaciona diretamente com o aumento no nível de estresse oxidativo no ambiente vascular. Alterações na biodisponibilidade da molécula de óxido nítrico ("NO) e no sistema NOINO sintase, constituem-se eventos chave no processo aterogênico vascular. Assim, as restaurações destas alterações podem ser promovidas por doadores de NO. Recentemente, o reconhecimento de que os S-nitrosotióis atuam como fontes endógenas de. NO têm se tomado muito evidente. Eles podem ocorrer naturalmente no plasma ou ainda podem ser sintetizados quimicamente. Dentre estes últimos, elegemos o SNAC (S-nitroso-N-acetilcisteína) para nossas investigações. Em nosso primeiro estudo, caracterizamos o efeito hipotensor do SNAC em animais normotensos e hipertensos acordados. Os resultados mostraram que: i) O SNAC possui efeito hipotensor dose-dependente positivo, e parcialmente dependente do GMPc; ii) Seu efeito vasodilatador é mais potente e duradouro que o nitroprussiato de sódio (NPS); iii) A associação do NPS com N - acetil - L - cisteína (NAC) resultou em uma potencialização do efeito vasodilatador do NPS. Esses resultados indicam que o SNAC pode estar envolvido no mecanismo de vasodilatação promovido pelo NPS, atuando como um intermediário na doação de NO, por meio da reação de transnitrosação. Em nosso segundo estudo, caracterizamos o efeito anti aterogênico do SNAC em camundongos knockout para o receptor da LDL, sob dieta hipercolesterolêmica (20% gordura, 1,25 % colesterol e 0,5 % de ácido cólico). Os camundongos foram divididos em 3 grupos: controle, HC (dieta hipercolesterolêmica), SNAC+HC (0,51 Ilmol/Kg, i.p diariamente e dieta hipercolesterolêmica). Após duas semanas de tratamento, verificamos que camundongos sob dieta hipercolesterolêmica apresentaram as seguintes disfunções relacionadas ao início da aterogênese: i) alterações na motricidade vascular dependente e independente do endotélio, ii) aumento do estresse oxidativo, iii) desenvolvimento da área da lesão próxima a raiz da aorta, iv) aumento nos níveis de lípides plasmáticos e v) alterações no perfil lipídico, vi) aumento na expressão das NO sintases aórticas, vii) aumento na coloração para nitrotirosina. Após duas semanas de tratamento com SNAC e dieta hipercolesterolêmica, verificou-se uma prevenção de 55 % na formação da placa e uma restauração nas alterações desencadeadas pela dieta hipercolesterolêmica. As disfunções na motricidade vascular foram normalizadas e acompanhadas de uma redução no estresse oxidativo e na superexpressão das NOS constitutivas. Finalmente, nossos resultados mostraram que no início do processo aterosclerótico há alterações no sistema NOINO sintase e um aumento no estresse oxidativo. Essas alterações estão correlacionadas principalmente com o aumento no vasorelaxamento dependente do endotélio e com o aumento na expressão das NOS constitutivas. O SNAC mostrou ser uma droga promissora, pois pode reverter ou minimizar as alterações relacionadas com a fase inicial da aterosclerose (AU)

• Processo FAPESP: 99/10595-2 - Efeito da administração de S-Nitroso-N-acetil cisteína, um nitrosotiol liberador de óxido nítrico, na formação da placa de ateroma em camundongos LDLr-/-
• Beneficiário: Kelly Fabiane Santos Ricardo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado