Texto completo
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| Autor(es): |
Victor Maso
Número total de Autores: 1
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| Tipo de documento: | Tese de Doutorado |
| Imprenta: | Campinas, SP. |
| Instituição: | Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas |
| Data de defesa: | 2014-08-10 |
| Membros da banca: |
Sara Teresinha Olalla Saad;
Mary Ann Foglio;
João Ernesto de Carvalho;
Gisele Wally Braga Colleoni;
Elvira Deolinda Rodrigues Pereira Velloso
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| Orientador: | Sara Teresinha Olalla Saad |
| Resumo | |
Síndromes mielodisplásicas (SMD) abrangem um espectro de doenças hematológicas caracterizadas por hematopoese ineficaz e risco de evolução para leucemia mielóide aguda (LMA). As leucemias agudas apresentam altas taxas de mortalidade devido, principalmente, à sua capacidade de resistir a diversos tipos de quimioterápicos, sendo necessário buscar novos compostos capazes de interferirem no crescimento tumoral. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi verificar os efeitos da quercetina in vitro e in vivo, na linhagem celular P39/Tsugane, a qual foi estabelecida a partir de células leucêmicas do sangue periférico de paciente que possuía síndrome mielodisplásica, como modelo. O desenho experimental compreendeu o tratamento in vitro e in vivo com quercetina das células leucêmicas, verificando-se vias de apoptose, ciclo celular e autofagia. O modelo xenográfico de tumor de células leucêmicas subcutâneo foi utilzado para os ensaios in vivo. A quercetina induziu pronunciada apoptose das células leucêmicas P39, seguida por supressão da expressão de BcL-2, BclxL, Mcl-1, aumento da expressão de Bax e modulação do potencial de membrana mitocondrial com liberação de citocromo c e ativação de caspases. O tratamento com quercetina resultou em retenção das células na fase G1 do ciclo celular, com pronunciada diminuição das proteínas CDK2, CDK6, ciclina D, ciclina E e ciclina A, diminuição na fosforilação de Rb e aumento na expressão de p21 e p27. Quercetina induziu a formação do autofagossomo nas células P39, com ativação de PI3K classe III, Beclina 1, Atg5-Atg12, Atg7, conversão de LC3-I em LC3-II e desfosforilação de Akt e mTOR. A inibição da autofagia induzida por cloroquina juntamente com quercetina viii desencadeou aumento na apoptose, mas não alterou a modulação da fase G1 do ciclo celular induzida por quercetina. As células P39 tratadas com a combinação de quercetina e inibidores seletivos de ERK1/2 e/ou JNK (PD184352 e SP600125, respectivamente) apresentaram diminuição na retenção em fase G1 do ciclo, Este tratamento combinado, entretanto, não alterou a percentagem de células apoptóticas. Além disso, administração in vivo de quercetina reduziu significativamente o volume tumoral em camundongos inoculados com células P39 e confimar os resultados in vitro relacionados com apoptose, autofagia e ciclo celular. Assim, quercetina demonstra uma potente atividade antileucêmica através de sinalizações que causam parada do ciclo celular, apoptose e indução da autofagia. Esta última, por sua vez, parece proteger as células do alto grau de apoptose (AU) | |
| Processo FAPESP: | 08/58615-2 - Investigação dos efeitos biológicos e farmacológicos da quercetina em células de pacientes com Mielodisplasia e Leucemia Mielóide Aguda |
| Beneficiário: | Victor Maso |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado Direto |