Texto completo
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| Autor(es): |
Catarina Baeta da Luz Bourgard
Número total de Autores: 1
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| Tipo de documento: | Tese de Doutorado |
| Imprenta: | Campinas, SP. |
| Instituição: | Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia |
| Data de defesa: | 2019-03-01 |
| Membros da banca: |
Fabio Trindade Maranhão Costa;
Cristiana Ferreira Alves de Brito;
Fernanda Janku Cabral;
Gerhard Wunderlich;
Danilo Ciccone Miguel
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| Orientador: | Letusa Albrecht; Fabio Trindade Maranhão Costa |
| Resumo | |
Plasmodium vivax é o parasita causador malária humana mais prevalente, disseminado e negligenciado, colocando todos os anos bilhões de pessoas em risco de infeção, acarretando sérios problemas de saúde e econômicos. A emergência de resistência a antimaláricos e complicações clínicas graves são preocupantes. Pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos nas características patogénicas da biologia do negligenciado P. vivax. A impossibilidade de executar a cultura in vitro de isolados a longo prazo, limita os pesquisadores ao estudo da sua biologia no espaço e tempo, restringindo o trabalho experimental a áreas endêmicas de malária vivax, onde a execução bem-sucedida de aplicações ômicas é desafiadora. A capacidade de P. vivax remodelar a membrana dos reticulócitos do hospedeiro e promover a sua adesividade foi já demostrada, dendo um mecanismo importante de evasão ao sistema imunitário humano. Estudos funcionais têm reportado que a adesão de reticulócitos infectados por P. vivax (RTi-Pv) a células endoteliais do hospedeiro, apesar de em menor número, é forte e estável, como o verificado para eritrócitos infectados por P. falciparum. Também foi observado que a adesão de eritrócitos não infectados a RTi-Pv é forte e resulta na formação estável de rosetas, que apresenta uma maior taxa em malária vivax do que falciparum. Mais recentemente, foi publicado que existe uma correlação entre a formação de rosetas e a deformabilidade de RTi-Pv, na qual RTi-Pv que formam rosetas são significativamente mais rígidos. Estágios maduros de P. vivax (esquizontes) têm elevada capacidade de aderir relativa a outros estágios assexuais do parasita, em ambos fenótipos de citoadesão e roseteamento. A menor proporção de esquizontes na circulação sanguínea periférica de pacientes sugere que os parasitas podem sequestrar no endotélio vascular do hospedeiro. Os RTi-Pv que formam rosetas poderão ser a causa desta baixa taxa de esquizontes circulantes no sangue dos pacientes, contribuindo para o fenómeno de sequestro parasitário na microvasculatura e/ou baço do hospedeiro, e consequentemente contribuindo para características reopatológicas da malária vivax. Autópsias de pacientes com malária vivax mostraram a acumulação de RTi-Pv nos pulmões, baço, fígado e medula óssea. Ainda, foi demonstrado que a parasitemia subestima a biomassa total parasitária, que é elevada em malária vivax severa, portanto, capaz de mediar a inflamação sistémica da patologia. O objetivo deste estudo é a compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos nos fenótipos adesivos, identificando proteínas, principalmente ligantes parasitários, que possam ser importantes na capacidade de aderência de P. vivax. Usando RNA-seq em conjunto com o enriquecimento, maturação ex vivo e ensaio funcional de adesão com amostras clínicas de P. vivax, foi sequenciado o transcriptoma de populações de parasitas com características adesivas distintas. Os nossos perfis de expressão mostram a importância de diferentes grupos de proteínas membranares ou associadas a membranas, com propriedades de adesinas, tais como proteínas Plasmodium Interspersed repeats (PIR) e Plasmodium Helical Interspersed SubTelomeric (PHIST), que podem ter um papel importante no fenótipo adesivo de P. vivax. Dentro deste grupo de proteínas diferencialmente expressas foi verificado que muitas são tradicionalmente produzidas por parasitas em fase sexuada, sugerindo a importância da formação de rosetas por gametócitos de P. vivax. Adicionalmente, análise do perfil de expressão gênica humano permitiu a identificação de genes diferencialmente expressos associados a vias de fagocitose. Estes dados sugerem fortemente que o fenótipo de roseteamento pode impedir a fagocitose do parasita por leucócitos como resposta do sistema imune humano à infeção. Os resultados obtidos refletem as características patogénicas de populações brasileiras circulantes de P. vivax, principalmente no que diz respeito à sua capacidade de aderência como principal fonte das manifestações clínicas severas reportadas. Para além disso, esperamos que estes dados abram ainda mais as investigações sobre a biologia deste parasita apicomplexo, ajudando no desenho de vacinas e na descoberta de novos antimaláricos, promovendo o sucesso na eliminação da malária vivax no futuro. (AU) | |
| Processo FAPESP: | 13/20509-5 - Análise dos mecanismos imunopatológicos e moleculares envolvidos no processo de citoaderência de Plasmodium vivax |
| Beneficiário: | Catarina Baeta da Luz Bourgard |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado |