Ação de xenobioticos em membranas biologicas e sinteticas

Autor(es)

Sonia Valeria Pinheiro Malheiros

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 1999-07-04

Membros da banca

Nilce Correa Meirelles; Satie Hatsushika Ogo; Maria Helena Andrade Santana; Pedro Luiz Onófrio Volpe; Stephen Hyslo

• Orientador: Nilce Correa Meirelles

Resumo

O presente trabalho reporta um estudo da interação do antipsicótico trifluoperazina (TFP), do anestésico local dibucaína (OSC) e do antihelmíntico praziquantel (PZQ) com membranas biológicas e sintéticas. A interação droga-membrana foi estudada através da determinação do coeficiente de partição das drogas entre vários sistemas de membrana e água, e também pela monitoração da atividade hemolítica (determinação das razões efetivas drogas/lipídio para proteção e indução de lise, determinação do efeito térmico envolvido na hemólise, análise morfológica e determinação do perfil de eluição de lipídios). Além do estudo da contribuição do grau de ionização da TFP e da OSC na interação com membranas. A TFP apresentou o maior coeficiente de partição em todas as membranas e a melhor eficácia hemolítica, seguida pela OSC e pelo PZQ. A maior partição da TFP em relação à OSC deve-se às interações específicas com as proteínas da membrana bem como à contribuição da maior concentração da forma neutra em pH 7,4. A proteção induzida pelos xenobióticos em condições hiposmóticas está diretamente relacionada à hidrofobicidade dos compostos e é produzida pela inserção das formas monoméricas na membrana em concentrações inferiores às de saturação da membrana. A razão efetiva drogallipídio para a hemólise isosmótica induzida pela TFP ocorre muito antes de uma real saturação da membrana, enquanto que as razões efetivas drogallipídio para OSC e PZQ refletem uma real saturação da membrana. A hidrofobicidade parece ser um fator determinante na lise isosmótica induzida pelos xenobióticos embora fatores como a propriedade de agregação da TFP e a baixa solubilidade do PZQ tenham sido fundamentais para a indução ou inibição da hemólise. A hemólise induzida pela TFP e pela OSC são processos predominantemente entálpicos onde os eventos que mais contribuem são: a interação específica com proteínas da membrana e a formação de micelas mistas, no caso da TFP, e, a intercalação do monômero na membrana, no caso da OSC. Todos os xenobióticos estudados induziram estomatocitose e promoveram eluição de fosfolipídios e colesterol, no entanto a saída de lipídios não está proporcionalmente relacionada à hemólise. Os resultados obtidos sugerem que distintos mecanismos celulares de interação com a membrana são responsáveis pelos mecanismos de citotoxicidade de cada droga e revelam a multiplicidade de fatores (hidrofobicidade, solubilidade, grau de ionização, propriedades de agregação, afinidade específica por determinado componente da membrana e efeitos estéricos) que devem ser considerados na interpretação do fenômeno hemolítico ou, de uma maneira mais genérica, da interação de anfifílicos com membranas biológicas (AU)

• Processo FAPESP: 96/08048-5 - Ação de xenobióticos em membranas biológicas e sintéticas
• Beneficiário: Sônia Valéria Pinheiro Malheiros Marques Fernandes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado