Efeitos cardiovasculares do citrato de sildenafil na miocardiopatia hipertensiva induzida pela inibição da sintese de oxido nitrico em ratos

Autor(es)

Silvia Elaine de Sousa Ferreira Carvalho de Melo

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2005-04-25

Membros da banca

Heitor Moreno Junior; Marta Helena Krieger; Wilson Nadruz Junior; Jose Eduardo Tanus Santos; Francisco Rafael Laurindo

• Orientador: Heitor Moreno Junior

Resumo

O óxido nítrico (NO) é um mediador biológico multifuncional que serve como molécula chave em muitos processos fisiopatológicos, sintetizado nas células endoteliais em resposta a estímulos fisiológicos ou patológicos. Sua síntese se dá a partir da clivagem do terminal nitrogênio-guanidina do aminoácido L-arginina, em uma reação catalizada pela enzima óxido nítrico sintase (NOS). Há três isoformas de NOS: a NOS endotelial (eNOS), a NOS neuronal (nNOS) e a NOS induzível (iNOS). A eNOS e a nNOS são isoformas expressas constitutivamente nas células endoteliais vasculares e nas células neuronais, respectivamente; e a iNOS que a forma induzível, expressa em células inflamatórias após a indução por citocinas e outros mediadores inflamatórios. Após sua síntese o NO se difunde para as células do músculo liso vascular ativando a enzima guanilato ciclase solúvel (GCs), que converte guanosina-tri-fostato (GTP) em guanosina-3¿,5¿-monofosfato cíclica (GMPc), um segundo mensageiro para seus diversos efeitos biológicos, dentre os quais o relaxamento da musculatura lisa vascular. A síntese de NO pode ser inibida por vários compostos análogos à L-arginina, como L-NMMA, L-NAA, L-NAME e L-NIO de forma dose-dependente. A inibição crônica da síntese de óxido nítrico pela administração crônica de L-NAME é um modelo complexo e bem estabelecido de hipertensão arterial e miocardiopatia hipertensiva. É caracterizado por elevação da pressão arterial (PA) de forma severa, redução na freqüência cardíaca, no fluxo coronário e débito cardíaco (DC), aumento da resistência vascular periférica total (RVPT), diminuição do relaxamento vascular e alterações na contratilidade cardíaca, hipertrofia cardíaca, aumento do tamanho cardiomiócito, remodelamento miocárdico e microvascular com fibrose perivascular, sendo que o índice peso cardíaco/peso corporal e peso ventricular esquerdo/peso corporal estão usualmente aumentados. As fosfodiesterases são enzimas que degradam os nucleotídeos cíclicos GMPc e AMPc nas suas formas inativas. São conhecidas 11 famílias de enzimas (PDE1 ¿ PDE11) que diferem com relação ao padrão distribuição, especificidade de substrato, regulação pelas PKs e proteínas ligantes. Estão envolvidas em diversos processos fisiológicos e patológicos, tais como ereção peniana, asma, hipertensão pulmonar, aterosclerose, insuficiência cardíaca e diabetes. Consequentemente, os inibidores seletivos de PDE são interessantes e promissores alvos farmacológicos. Os inibidores das PDEs inpedem a degradação do AMPc, GMPc, elevando seus níveis intracelulares. Esses inibidores mimetizam as estruturas do AMPc e GMPc, mas não são degradados. Sildenafil é um inibidor seletivo da PDE5 induzindo o e relaxamento do músculo vascular liso e têm sido utilizados com sucesso no tratamento da disfunção erétil. A base racional para este projeto é a hipótese de que o sildenafil, por inibir de forma seletiva a PDE5 e conseqüentemente aumentar a disponibilidade de GMPc, possa ter efeitos cardiovasculares benéficos na inibição crônica da síntese de NO que reduz os níveis de GMPc no músculo cardíaco e vascular. Para isso foram estudados 4 grupos experimentais divididos aleatoriamente em: CONTROLE, L-NAME, SILDENAFIL e SILDENAFIL + L-NAME, durante 8 semanas de tratamento. Analisamos as alterações hemodinâmicas através das medidas da pressão arterial média, débito cardíaco, freqüência cardíaca e resistência vascular. As análises histológicas foram feitas através de técnicas morfométricas para determinação do diâmetro de miócito, lesões miocárdicas e espessura da camada média vascular e análises imunohistológicas. Nossos resultados demonstraram que a administração crônica de sildenafil altera os padrões hemodinâmicos e histolólgicos do modelo de miocardiopatia hipertensiva induzida pela inibição da síntese de NO por L-NAME. A inibição da PDE5 restaurou parcialmente os padrões hemodinâmicos, avaliados através da PA, DC e RVPT, além de protege parcialmente o miocárdio e músculo vascular liso contra as lesões e remodelamento cardiovascular característicos deste modelo experimental. A biodisponibilidade de GMPc, nos animais do grupo L-NAME + sildenafil, foi totalmente restaurada após 8 semanas de tratamento e a expressão das enzimas PDE3 e PDE5 estavam modificadas no músculo vascular liso e nos discos intercalares dos miócitos. Dessa forma, concluimos que o sildenafil, através da inibição da PDE5, aumentando a biodisponibilidade do GMPc, resulta em um efeito cardioprotetor e antiproliferativo contra as alterações cardiovasculares descritas no modelo de miocardiopatia hipertensiva induzida pela inibição crônica da síntese de NO em ratos Wistar (AU)

• Processo FAPESP: 01/10102-8 - Efeitos cardiovasculares do sildenafil na miocardiopatia induzidas por inibicao da sintese de oxido nitrico em ratos.
• Beneficiário: Sílvia Elaine de Sousa Ferreira Carvalho de Melo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado