Participação do óxido nítrico na expressão de vasopressina e ocitocina durante sepse polimicrobiana experimental

Autor(es)

Gabriela Ravanelli de Oliveira Pelegrin

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2009-06-18

Membros da banca

Maria Jose Alves da Rocha; Jamil Assreuy Filho; Lucila Leico Kagohara Elias; Jose Antunes Rodrigues; Sergio Akira Uyemura

• Orientador: Maria Jose Alves da Rocha

Resumo

Sepse induz exagerada produção de mediadores inflamatórios, como o óxido nítrico (NO), e causa alterações cardiovasculares, neuroendócrinas e de temperatura corporal (Tc). Na fase tardia da sepse existe liberação basal de vasopressina (AVP), apesar da hipotensão persistente. Uma hipótese para isso seria a inibição da síntese de AVP pelo aumento da produção de NO. Nosso objetivo foi investigar a possível participação do NO, produzido centralmente pelas isoformas de NO sintase (NOS), na expressão de AVP e ocitocina (OT), na resposta cardiovascular e de Tc durante sepse experimental. Ratos Wistar receberam injeção i.c.v. de L-NAME, inibidor não seletivo de NOS (250g/L), ou de aminoguanidina (AG,250g/L), inibidor seletivo da isoforma induzida (NOSi). Outro grupo recebeu inibidor da guanilato ciclase solúvel (ODQ,0,25g/L). Grupos controles receberam veículos (salina ou DMSO1%). Trinta minutos após as injeções, foi induzido sepse por ligadura e perfuração cecal (CLP) ou operação fictícia. Os animais foram divididos em 4 grupos: 1) avaliação da sobrevida, 2) determinação da Tc, 3) aferição da pressão arterial (PAM) e frequência cardíaca (FC) e 4) avaliação de parâmetros hidroeletrolíticos e secreção de AVP e OT. A CLP promoveu alta mortalidade, aumentou NO progressivamente, diminuiu PAM e aumentou FC. A concentração plasmática de AVP (AVPp) aumentou na fase inicial da sepse e por seu efeito antipirético pode ter contribuído para a hipotermia observada. A razão de expressão para ambos os hormônios diminuiu nos núcleos supraóticos (SON) e paraventriculares (PVN). Na fase tardia AVPp estava basal e sua expressão nos SON e PVN mais diminuída do que na fase inicial. A expressão de OT diminuiu somente no SON. O pré-tratamento com L-NAME aumentou a sobrevida, reduziu a produção de NO até 20h, aumentou PAM e Tc, e manteve a FC semelhante ao grupo veículo. AVPp aumentou simultaneamente à diminuição da razão de expressão em ambos os núcleos. Na fase tardia, o grupo L-NAME apresentou NO aumentado e expressão de AVP diminuída, aparentemente contribuindo para AVPp basal e hipotensão. O L-NAME diminuiu a razão de expressão de OT na fase inicial, mas aumentou na fase tardia. A inibição de NOSi pela AG aumentou ainda mais a sobrevida e Tc. Apesar de não bloquear a produção de NO a AG aumentou a expressão de AVP e OT e manteve AVPp constante e acima da basal. Injeção i.c.v de AG aumentou PAM somente na fase inicial da sepse. O pré-tratamento com ODQ foi o mais eficiente em aumentar a sobrevida e Tc após CLP. Entretanto, não alterou o aumento progressivo de NO, e ainda diminuiu a expressão de AVP e OT. A AVPp basal após ODQ contribuiu para a hipotensão observada durante todo o período. Esses resultados mostram que aumento central de NO após CLP inibe a expressão de AVP e OT independente de GMPc no SON e parcialmente dependente no PVN. A inibição da expressão de AVP na fase tardia da sepse resulta em concentração basal do hormônio contribuindo para a hipotensão. Em nossos experimentos o controle da temperatura corporal teve maior contribuição no aumento da sobrevida durante sepse polimicrobiana do que a regulação neuroendócrina e/ou cardiovascular. (AU)

• Processo FAPESP: 05/50162-0 - Avaliação da participação do óxido nítrico na síntese de vasopressina e ocitocina durante choque séptico experimental induzido por ligadura e perfuração cecal
• Beneficiário: Gabriela Ravanelli de Oliveira Pelegrin
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado