Texto completo
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| Autor(es): |
Ricardo Wesley Alberca Custodio
Número total de Autores: 1
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| Tipo de documento: | Tese de Doutorado |
| Imprenta: | São Paulo. |
| Instituição: | Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) |
| Data de defesa: | 2019-04-12 |
| Membros da banca: |
Momtchilo Russo;
Jose Alexandre Marzagao Barbuto;
Celso Ricardo Fernandes de Carvalho;
Ana Flavia Popi
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| Orientador: | Momtchilo Russo |
| Resumo | |
A prevalência de alergias vem aumentando no mundo todo, em especial a asma alérgica que é considerada uma síndrome inflamatória pulmonar, que em sua forma clássica está associada ao descontrole da atividade de células T helper (Th) 2. As terapias correntes são em sua maioria sintomáticas. Porém, a imunoterapia específica (SIT, do inglês Specific-Immunotherapy ) é potencialmente curativa. A SIT consiste na adminsitração do alérgeno específico repetidamente em doses crescentes com o objetivo de promover a dessensibilização do paciente. O presente trabalho, utilizando a ovoalbumina (OVA) como alérgeno em modelo de asma alérgica experimental, investigou protocolos profiláticos e terapêuticos de SIT. Durante a realização do protocolo profilático, os animais foram sensibilizados com OVA adsorvida em hidróxido de alumínio (Alum) associada com diferentes agonistas de receptores do tipo toll (TLR, do inglês toll-like receptors ). O agonista de TLR 9 (CpG) foi o mais eficiente em inibir a sensibilização alérgica quando comparado aos demais agonistas de TLR testados. Esta inibição do desenvolvimento da inflamação alérgica pulmonar por CpG foi dependente da molécula IL-10 e da sinalização via MyD88 nas células dendríticas. Além disso, sabendo que a SIT terapêutica, administrada pela via subcutânea é capaz de desencadear uma reação anafilática, encapsulamos a OVA em lipossoma catiônico 1,2-dioleoil-3-trimetilamônio-sulfato (DOTAP) com o intuito de aumentar a segurança da formulação e paralelamente potencializar o efeito do CpG. Os resultados verificaram que o encapsulamento da OVA diminuiu a reação anafilática cutânea e sistêmica induzida por este alérgeno. Verificamos também que a SIT com alérgeno/CpG encapsulados no DOTAP (OVA+CpG/DOTAP ou BT+CpG/DOTAP) promove uma significativa inibição da inflamação alérgica pulmonar e produção de IgE Total. Essa inibição da alergia pulmonar foi associada com o aumento da produção de IL-10, mas não de IFN-g no lavado bronco-alveolar (BAL). Notavelmente, o efeito terapêutico inibitório de OVA+CpG/DOTAP não foi verificado em animais deficientes para as moléculas de MyD88, IL-10 ou IFN-g. Verificamos que a SIT terapêutica também era dependente da sinalização via MyD88 nas células dendríticas. Além disso, ao utilizarmos animais reconstituídos com células de animais doadores alérgicos, verificamos que o efeito terapêutico da SIT não foi encontrado em animais reconstituídos com células de animais IFN-gKO, e que animais reconstituídos com células de animais IL-10KO apresentavam aumento de IL-10 no BAL. A transferência de células de medula óssea de animais C57BL/6 (WT), mas não de animais IFN-gKO, tratados com OVA+CpG/DOTAP foi capaz de reverter o quadro inflamatório alérgico de animais WT e induzir o aumento de IL-10 no BAL. Esses resultados contribuem para a elucidação dos mecânismos envolvidos na ação anti-inflamatória da SIT e potenciais utilizações do CpG e DOTAP em processos alérgicos. (AU) | |
| Processo FAPESP: | 16/16602-8 - Imunoterapia na asma experimental por CpG |
| Beneficiário: | Ricardo Wesley Alberca Custódio |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado |