Neoangiogênese na aterosclerose: modulação por lípides nitrados

Autor(es)

Martina Rudnicki

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ)
• Data de defesa: 2009-08-12

Membros da banca

Dulcineia Saes Parra Abdalla; Silvya Stuchi Maria Engler; Jose Eduardo Krieger; Fernando Salvador Moreno; Luis Antonio Salazar Navarrete

• Orientador: Dulcineia Saes Parra Abdalla

Resumo

Lípides nitrados (NO2-FA) são apontados como uma nova classe de mediadores lipídicos, podendo atuar como reservatórios endógenos de óxido nítrico (&#8226NO) bem como moduladores pluripotentes de sinalização celular. Recentemente, tem sido sugerido que os doadores de &#8226NO estariam envolvidos na regulação da angiogênese. Evidências contundentes indicam ainda que o processo de neovascularização poderia contribuir para a patogênese de uma serie de condições clínicas, entre elas a aterosclerose. Contudo, apesar de diversos estudos terem explorado os efeitos biológicos dos NO2-FA, os efeitos destes compostos sobre o processo de angiogênese não haviam sido descritos. Dessa maneira, o presente trabalho investigou os efeitos dos NO2-FA (derivados da nitração do ácido linoléico e oléico) noprocesso de angiogênese. Demonstrou-se que os NO2-FA podem atuar como mediadores pró-angiogênicos. Este efeito foi caracterizado em células endoteliais humanas, assim como, em modelos ex vivo e in vivo. Nas células endoteliais, observou-se que os No2-FA não influenciaram a proliferação ou a viabilidade celular, ao passo que estimularam a migração. Demonstrou-se também que os NO2-FA podem modular o brotamento ex vivo de novos vasos, em cultura de anéis de aorta de rato, bem como o processo angiogênico in vivo observado na membrana corioalantóica de embrião de galinha. Adicionalmente, os NO2-FA induziram a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que é o principal mediador do processo de angiogênese. Em relação ao mecanismo de ação, os achados sugerem que os efeitos demonstrados seriam via mecanismos dependentes de &#8226NO, uma vez que foram abolidos na presença de um seqüestrador de &#8226NO, enquanto concentrações equivalentes dos lípides precursores não demonstraram qualquer influência nas condições experimentais utilizadas neste estudo. Por fim, os efeitos pró-angiogênicos dos NO2-FA foram mediados pela estabilização da proteína do fator induzível por hipóxia -1α (HIF-1α), uma vez que estes compostos promoveram acúmulo desta proteína e falharam em demonstrar efeitos indutores em células knockdown para o gene HIF-1α. Em conjunto, estes resultados indicam que os NO2-FA podem modular a migração de células endoteliais e estimular o processo de angiogênese resultante da ativação de HIF-1a via mecanismo dependente de &#8226NO. (AU)

• Processo FAPESP: 05/59402-4 - Neoangiogenese na aterosclerose: modulacao por lipides nitrados.
• Beneficiário: Martina Rudnicki
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado